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Une étude, dont les résultats intitulés «Paracaspase MALT1 regulates glioma cell survival by controlling endo‐lysosome homeostasis» ont été publiés dans la revue The EMBO Journal, révèle que la protéase MALT1 agit, en régulant la quantité de lysosomes, comme un point de contrôle vie/mort des cellules souches cancéreuses alimentant le glioblastome, une tumeur incurable du cerveau.
Relevons que «les glioblastomes multiformes (GBM) sont des tumeurs du cerveau parmi les plus dévastatrices de l'adulte, avec une survie médiane de 15 mois après le diagnostic». Actuellement, le traitement standard «comprend une résection neurochirurgicale suivie de cycles répétés de chimiothérapie et radiothérapie», des stratégies standardisées qui se sont révélées bénéfiques, mais «demeurent essentiellement palliatives».
On sait qu'au «sein de ces tumeurs hautement hétérogènes, existe une sous-population de cellules tumorales appelées cellules de type souche du glioblastome (GSC)», dont la définition moléculaire fait encore l’objet de débat, qui «jouent un rôle dans l'initiation et la progression de la tumeur, ainsi que dans les résistances thérapeutiques et la récurrence».
Concrètement, les GSCs, qui «sont dispersées dans la tumeur à la fois à proximité des vaisseaux sanguins et à distance dans des zones moins oxygénées», trouvent «une 'niche' protectrice, enrichie en facteurs de croissance» dans «la vasculature cérébrale» et sont «capables de supporter des conditions de privation extrême», une résilience «notamment liée à leur capacité à prolonger et maintenir des voies de signalisation de survie cellulaire, en l’absence des activateurs exogènes de la 'niche'».
En fait, «cette caractéristique s’appuie sur la baisse du trafic d’endocytose des récepteurs membranaires aux facteurs de croissance et de leur dégradation dans les lysosomes qui sont des organites au pH acide fonctionnant comme des centres névralgiques pour le trafic et le métabolisme des macromolécules».
Comme «les lysosomes sont notamment impliqués dans la voie de signalisation multiple mTOR (mammalian Target of Rapamycin)», pour «identifier des régulateurs de cette voie intrinsèque d’autoprotection», l'étude ici présentée a «analysé les bases de données publiques de plusieurs centaines de patients atteints de glioblastome». Il est ainsi apparu que, «parmi les gènes non déjà connus pour leur implication dans l’initiation de la transformation tumorale», existait «une corrélation entre la survie des patients et l'expression du gène MALT1 (Mucosa-Associated lymphoid tissue Lymphoma Translocation protein 1)».
Plus précisément, «le gène spécifie la paracaspase MALT1, une arginine-protéase qui orchestre la réponse immunitaire lors de l’activation des lymphocytes, tandis qu’elle est constitutivement active dans certains lymphomes». Néanmoins, «son rôle dans le système nerveux central et en particulier dans les glioblastomes» n’a, jusqu'ici, «pas été exploré en détail».
Pour sa part, cette étude, «en utilisant des cellules isolées à partir des pièces opératoires de patients atteints de glioblastome», montre «que le blocage moléculaire de l’expression de MALT1 est toxique pour ces cellules». Il en est également ainsi «lorsque MALT1 est inhibée pharmacologiquement par le biais d’antipsychotiques de la famille des phénothiazines, dont la mépazine», un frein à l’expansion tumorale, qui «est reproduit in vivo dans des souris greffées de tumeurs humaines».
Des approches d’imagerie cellulaire «ont ensuite établi que l’activité protéolytique de MALT1 permet de maintenir des quantités faibles en lysosomes dans les GSCs», tandis que «le blocage de l’activité protéolytique de MALT1 ou la réduction de son expression provoque dans les GSCs un déferlement fatal en lysosomes» qui «conduit à la mort cellulaire des GSCs, concomitante à une réduction de la voie de signalisation mTOR, normalement essentielle au maintien de leur caractère 'souche'».
Il en résulte que la perturbation de l'homéostasie lysosomale pourrait «représenter une nouvelle stratégie d’attaque contre les GSCs, faisant émerger MALT1 comme un 'talon d’Achille' du glioblastome».
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Une étude, dont les résultats intitulés «A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens» ont été publiés dans la revue Nature, a permis d'identifier une molécule tueuse de bactéries à Gram négatif (*) comme E.coli, produite par une bactérie présente dans le tube digestif d'un ver nématode de sorte que ce composé pourrait devenir le premier antibiotique découvert contre cette classe de bactéries depuis plus de 60 ans.
Relevons tout d'abord que, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), «l'antibiorésistance pourrait devenir plus meurtrière que le cancer d'ici 2050»: ainsi, d'après Santé publique France, «les bactéries résistantes aux antibiotiques ont entraîné 12.500 décès en 2017» en France. En fait, «10,2 % des souches de E.coli et 28,8 % des souches de K.pneumoniae (bacille de Friedländer) sont désormais résistantes aux céphalosporines de 3e génération».
Les bactéries en question, «dites à Gram négatif», sont dotées d'une «double membrane externe et plasmique particulièrement coriace qui les rend difficilement pénétrables». Comme «la dernière classe d'antibiotiques contre ces bactéries pathogènes date des années 1960», la découverte d'un nouveau traitement «est susceptible de constituer une avancée majeure pour la médecine».
Dans ce contexte, l'étude ici présentée rapporte qu'une nouvelle molécule tueuse de bactéries à Gram négatif a été dénichée «dans le tube digestif d'un ver nématode vivant dans le sol». Baptisée darobactine, cette molécule est produite par la bactérie Photorhabdus, qui 'collabore' «avec le ver pour infecter des larves d'insectes»: en effet, «lorsque le ver parasite pénètre dans son hôte, la bactérie relâche des toxines qui détruisent sa faune bactérienne rivale, principalement des bactéries à Gram négatif», puis les deux organismes se partagent «les nutriments leur permettant de se nourrir et de se répliquer».
Cette bactérie est apparue intéressante «car les composés qu'elle produit cochent de nombreuses cases pour constituer des antibiotiques utilisables chez l'Homme : ils ne sont pas toxiques pour l'hôte (donc non pathogènes pour les animaux), restent suffisamment de temps pour décimer toutes les bactéries et se diffusent facilement dans les larves des insectes, ce qui suggère de bonnes capacités pharmacocinétiques».
Pour identifier les substances les plus prometteuses, de grandes quantités de Photorhabdus ont été isolés et leurs extraits concentrés, ce qui a permis d'identifier la darobactine, «une molécule avec une structure peu ordinaire, constituée de deux anneaux soudés dont l'un possède une liaison carbone-carbone non active»: une telle structure n'avait jamais été vue «dans un antibiotique auparavant».
La darobactine «est inhabituellement grande» puisqu'elle «'pèse' 965 daltons, a priori bien trop gros pour pénétrer la membrane d'une bactérie à Gram négatif». En réalité, «pour s'y attaquer, la darobactine utilise une autre stratégie: elle cible une molécule nommée BamA se trouvant sur la membrane de la bactérie et régulant la croissance de celle-ci», ce qui lui évite «de traverser la membrane: la seule activation de ce récepteur inhibe sa croissance».
Des essais in vitro ont montré «que la darobactine tuait de nombreuses bactéries à Gram négatif, comme E. coli, K.pneumoniae, les Shigella et les salmonelles». Testé chez des souris infectées, la darobactine les a protégé «alors que les animaux non traités sont morts en moins de 24 heures». En fin de compte, «même si la darobactine n'est pas efficace pour toutes les bactéries à Gram négatif, elle pourrait constituer une sorte 'd'échafaudage' de base pour un médicament encore plus efficace».
Lien externe complémentaire (source Wikipedia)
(*) Gram négatif
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Une étude, dont les résultats intitulés «Crystal structure of the transcriptional repressor DdrO: insight into the metalloprotease/repressor-controlled radiation response in Deinococcus» ont été publiés dans la revue Nucleic Acids Research, a permis de résoudre la structure 3D d’un régulateur clé pour la radiotolérance chez Deinococcus et, dans la foulée, a permis de décrire un mécanisme moléculaire original de levée de répression qui conduit à la réparation de l’ADN en cas de stress environnemental sévère.
Rappelons tout d'abord que «les bactéries du genre Deinococcus sont des organismes extrêmement tolérants aux radiations ionisantes et à certains stress environnementaux»: par exemple, elles supportent «des doses de radiation de l’ordre de 5000 Gy (Gray) alors que 200 Gy est une dose létale pour la plupart des bactéries et qu’une exposition de 5 à 10 Gy seulement suffit pour tuer les cellules humaines».
Pour sa part, cette étude a «élucidé la structure 3D du répresseur DdrO qui contrôle la réponse aux radiations et à d’autres agents qui endommagent l’ADN chez la bactérie radiotolérante Deinococcus deserti» et, dans la foulée, cette structure «a permis de décrypter le mécanisme moléculaire qui orchestre la réparation de l’ADN quand la bactérie est soumise à un stress radiatif ou autre stress environnemental sévère tel que la dessiccation ou l’exposition aux rayons UV».
Concrètement, «le répresseur DdrO possède 2 domaines interdépendants: un domaine N-terminal, classique, qui interagit directement avec l’ADN, et un domaine C-terminal qui présente un nouveau repliement et qui est la cible de l’enzyme sentinelle IrrE», une métalloprotéase dont la fonction est de couper une liaison peptidique précise, le domaine C-terminal étant «nécessaire pour la formation de dimères de DdrO qui peuvent se fixer à l’ADN et ainsi réprimer les gènes cibles».
En conditions standard, la protéase IrrE est au repos, tandis que lorsque «la bactérie est soumise à un stress, l’enzyme est activée et coupe le répresseur qui ne peut plus se fixer à l’ADN». Alors, la cellule produit «un pool de protéines qui va réparer les nombreux dommages de l’ADN», un «travail de couturières» qui conduit à la survie des cellules.
Chez les Deinococcus, la métalloprotéase IrrE et le répresseur DdrO «forment un tandem performant de protéines», qui «appartiennent respectivement à la famille des métalloenzymes COG2856 et des régulateurs XRE». En fait, «ces paires de protéines se retrouvent chez de nombreuses bactéries, environnementales, pathogènes ou utilisées dans l’industrie où elles sont actuellement peu caractérisées».
Alors que «certains couples contrôlent la production de phages virulents qui tuent les bactéries, notamment Streptococcus thermophilus utilisée dans l’industrie laitière», les chercheurs soupçonnent aussi «ce type de couple d’être à l’origine de la genèse de toxines qui induiraient la dormance de bactéries pathogènes devenant de fait tolérantes aux antibiotiques». Il en découle que la connaissance des clés «du mécanisme moléculaire orchestré par IrrE et DdrO chez les Deinocoques ouvre la voie à des stratégies pour contrecarrer les effets néfastes dus à des paires de protéines similaires».
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Une étude, dont les résultats intitulés «Accretion of a giant planet onto a white dwarf» sont publiés dans la revue Nature, rapporte la détection pour la toute première fois, grâce au VLT de l’ESO, de la présence d’une planète géante à proximité d’une étoile de type naine blanche. Cette exoplanète orbite à si grande proximité de la naine blanche chaude, vestige d’une étoile semblable au Soleil, que son atmosphère s’échappe progressivement, se condensant en un disque de gaz en périphérie de l’étoile.
Cette découverte, «complètement fortuite», découle de l'observation de l’environnement de 7000 naines blanches observées dans le cadre du Sloan Digital Sky Survey» (SDSS), qui a conduit à isoler «l’une d’elles, en apparence différente des autres» située «à quelque 1500 années lumière dans la constellation du Cancer» et immatriculée WDJ0914+1914 (*) : plus précisément, «l'analyse des faibles variations de lumière émise par l’étoile» a mis «en évidence les traces d’éléments chimiques en quantités jusqu’à présent inobservées au sein d’une naine blanche». L'hypothèse a alors été avancée qu'il y avait peut être là un vestige de système planétaire.
Afin d'en apprendre plus, cette étoile atypique a été «analysée au moyen de l’instrument X-shooter installé sur le Very Large Telescope de l’ESO dans le désert chilien de l’Atacama», qui a permis de confirmer «la présence d’hydrogène, d’oxygène et de soufre dans l’environnement de la naine blanche» et «de localiser ces éléments, non pas dans l’atmosphère stellaire, mais au sein d’un disque de gaz tourbillonnant autour de la naine blanche».
Il est ensuite apparu que «la seule conclusion plausible» était que la création de ce disque devait «résulter de l’évaporation d’une planète géante», la première planète géante «s’évaporant au cours de son orbite autour d’une naine blanche».
Concrètement, la démonstration est basée sur les arguments que «les quantités d’hydrogène, d’oxygène et de soufre détectées sont semblables à celles caractérisant les couches atmosphériques profondes des planètes glacées et géantes telles Neptune et Uranus» et que «dans l’éventualité où une telle planète orbiterait à proximité directe d’une naine blanche chaude, l’intense rayonnement ultraviolet en provenance de l’étoile expulserait ses enveloppes externes et une partie du gaz éjecté se concentrerait en un disque tourbillonnant autour de la naine blanche».
La combinaison des données d’observations aux modèles théoriques, conduit à «dresser le portrait le plus fidèle possible de ce système unique». D'un côté, «la naine blanche est caractérisée par de faibles dimensions et une température de surface élevée, avoisinant les 28 000 °C, ce qui représente cinq fois la température de notre Soleil», tandis que «par opposition, la planète apparaît glacée et géante (au moins deux fois plus étendue que l’étoile)».
Comme cette exoplanète est «en orbite autour de la naine blanche chaude à faible distance, effectuant une révolution complète en 10 jours seulement, les photons hautement énergétiques émis par l’étoile expulsent progressivement l’atmosphère planétaire». Si «la plupart du gaz s’échappe, le reste se retrouve piégé au sein d’un disque tourbillonnant vers l’étoile à la vitesse de 3000 tonnes par seconde» et c'est «la présence de ce disque qui révèle l’existence de cette planète de type Neptune».
En fin compte, l'orbite de l’exoplanète découverte qui semble «résulter d’interactions gravitationnelles avec d’autres planètes du même système», laisse «entrevoir la possibilité que d’autres planètes aient survécu aux phases évolutives de leur étoile hôte» dans ce système qui illustre «la probable destinée de notre propre Système Solaire».
Lien externe complémentaire (source Simbad)
(*) WD 1145+017
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Une étude, dont les résultats intitulés «Integrated hearing and chewing modules decoupled in a Cretaceous stem therian mammal» sont publiés dans la revue Science, rapporte la découverte de facto du chaînon manquant entre les mammifères modernes, dont les humains, qui doivent leur ouïe fine à trois osselets de l'oreille moyenne et leurs ancêtres reptiles qui ne les avaient pas: il s'agit d'une espèce qui vivait il y a 125 millions d'années dans ce qui est aujourd'hui le nord-est de la Chine, dont les fossiles, découverts depuis le milieu des années 2000, ont été analysés en détails.
Les fossiles en question «sont au nombre de six» et correspondent à «des proto-mammifères du Crétacé inférieur». Baptisée «Origolestes lii», l'espèce a côtoyé les dinosaures et avait «la taille et l'apparence de rongeurs comme des souris».
Relevons ici que «les reptiles utilisent leurs mâchoires pour mâcher et transmettre des sons externes par vibrations jusqu'à leur cerveau, ce qui diffère du système auditif des mammifères qui implique les trois osselets marteau, enclume et étrier et permet aux humains d'écouter une symphonie et aux dauphins de localiser des objets par écholocalisation».
L'hypothèse prédominante est que «la séparation progressive des deux fonctions (mâcher et entendre) aurait permis d'alléger les contraintes mutuelles pesant sur les mâchoires» de sorte que les mammifères auraient «pu à la fois diversifier leur régime alimentaire et améliorer leur ouïe».
Pour sa part, l'étude ici présentée a utilisé «des techniques d'imagerie de haute résolution pour décrire en détails la structure des osselets et cartilages auditifs des animaux fossilisés» et fournir «la preuve fossile dans l'histoire de l'évolution qui illustre cette hypothèse». Au bout du compte, cette étude débouche sur de nouvelles questions «telles que: cette évolution s'est-elle produite chez tous ou quelques mammifères seulement? Est-ce arrivé une fois? Dans plusieurs groupes?».
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