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    Une étude, dont les résultats intitulés « Transcriptional adaptation of olfactory sensory neurons to GPCR identity and activity » ont été publiés dans la revue Nature Communications, a permis, en s’intéressant au profil d’expression des gènes des neurones sensoriels de la cavité nasale, en présence ou en absence de stimulation odorante, de découvrir une variabilité insoupçonnée dans ces profils en fonction du récepteur olfactif exprimé et des expositions précédentes aux odeurs. Ces observations mettent en évidence un large éventail d’identités de neurones olfactifs et leur adaptation au milieu environnant.

     

    Relevons tout d'abord que, chez les mammifères, « la perception des odeurs est assurée par des millions de neurones olfactifs, localisés au niveau de la muqueuse de la cavité nasale », dotés à leur surface de récepteurs capables de se lier spécifiquement à une molécule odorante. Chaque neurone olfactif « n’exprime qu’un seul gène codant pour un récepteur olfactif, choisi parmi un répertoire d’environ 450 chez l’humain et 1,200 chez la souris ». De la sorte, « lorsqu’une molécule volatile est reconnue par un récepteur, celui-ci est activé et génère un signal transmis au bulbe olfactif dans le cerveau, un signal qui se traduit ensuite en une odeur ».

     

    Comme ce système olfactif, qui répond à des environnements très variables, doit pouvoir s’adapter très rapidement, il apparaît, par exemple, que, lors d’une stimulation en continu par certaines molécules odorantes, l’intensité perçue diminue progressivement pour parfois finalement disparaître. Ainsi, dans une étude précédente concernant les neurones olfactifs de la souris, il avait été observé « qu’après la stimulation d’un récepteur par une molécule odorante pendant moins d’une heure, l’expression du gène codant pour ce récepteur diminuait dans le neurone, indiquant un mécanisme d’adaptation très rapide ».

     

    L'étude ici présentée, en prolongeant cette approche, a exploré « la possibilité que cette adaptation à une expérience olfactive n’affecte pas seulement le gène codant pour le récepteur, mais également d’autres gènes ». Pour cela, « le profil des gènes exprimés avant et après stimulation olfactive, a été déterminé dans des milliers de neurones olfactifs en séquençant leurs ARN messagers (les molécules permettant par la suite la production des protéines) ».

     

    Il a été alors « constaté qu’au repos, c’est-à-dire dans un environnement sans stimulation, les profils des ARN messagers des populations de neurones sensoriels olfactifs de la souris sont déjà très différents les uns des autres, et sont spécifiques au récepteur olfactif qu’ils expriment ». Il en résulte que les neurones exprimant le même récepteur ne partagent pas uniquement ce récepteur « mais se distinguent également par l’expression de centaines d’autres gènes », dont le niveau d’expression « semble être dirigé par le récepteur olfactif exprimé, qui jouerait donc un double rôle ».

     

    Dans un second temps, a été analysée l’expression des gènes dans ces neurones après stimulation par des molécules odorantes et il a été observé « que celles-ci induisent des changements massifs de l’expression de gènes dans les neurones activés ». Alors qu’on imaginait que la liaison d’une molécule odorante entraînerait uniquement l’activation du récepteur correspondant, les observations montrent « que les neurones olfactifs changent drastiquement d’identité en modulant l’expression de centaines de gènes après activation », une nouvelle identité « à nouveau dépendante du récepteur exprimé ».

    Au bout du compte, cette étude, qui décrit « un mécanisme d’adaptation inattendu, massif, rapide et réversible », révèle « que les neurones olfactifs ne sont pas à considérer comme des senseurs passant simplement d’un état au repos à un état stimulé, mais que leur identité est en évolution permanente, non seulement en fonction du récepteur exprimé mais aussi en fonction des expériences passées », une découverte, qui « ajoute un niveau supplémentaire à la complexité et à la flexibilité du système olfactif ».

     

     


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  • Une étude, dont les résultats intitulés «Loss of XIST impairs human mammary stem cell differentiation and increases tumorigenicity through enhancer and Mediator complex hyperactivation» ont été publiés dans la revue Cell, a permis de décrire le rôle épigénétique d’un ARN non-codant (ARNnc) dans le développement de tumeurs agressives, notamment dans le cancer du sein. Cette observation contribue à expliquer l'existence de biais de genre dans la prédisposition à certaines pathologies.

     

    Relevons tout d'abord que, alors que tous les mammifères disposent de deux chromosomes sexuels, les mammifères femelles ayant deux chromosomes X, contrairement aux mâles qui ont un chromosome X et un Y, jusqu'ici, on connaissait « le rôle d’un ARN non-codant spécifique, appelé XIST, pour initier l’inactivation d’un des deux chromosomes X de la femelle », une inactivation qui bloque la double expression des gènes situés sur ce chromosome car celle-ci affecte la viabilité des cellules.

     

    Dans ce contexte, cette étude démontre « que XIST joue non seulement un rôle pour déclencher cette inactivation du chromosome X mais aussi pour la maintenir tout au long de la vie des cellules ». La preuve de cela résulte de l'analyse in vivo, par plusieurs techniques, des effets de la suppression de XIST : ont été utilisées soit des outils génétiques pour bloquer l’expression de XIST, soit des techniques de CRISPR pour interférer avec l’expression et rendre le gène de XIST silencieux. Il est ainsi apparu que la perte de XIST dans les lignées cellulaires analysées, qui a un effet important sur l’homéostasie du tissu mammaire, impacte le développement tumoral.

     

    Concrètement, quand on analyse des tumeurs « et qu’on regarde après coup quelles  étaient les propriétés de ces tumeurs, on voit qu’il y a une tendance à ce que XIST soit absent des tumeurs du sein les plus agressives », parallèlement à « une réactivation d’un certain nombre de gènes du X inactif ». Parmi les gènes réactivés par la perte de XIST, figure « le gène codant pour MED14, une sous-unité essentielle au sein du complexe protéique Médiator », qui joue un rôle dans le contrôle de l’expression des gènes.

     
    Au bout du compte, « une augmentation de l’expression de MED14 va impacter l’activité de
    Médiator et contribuer à la perturbation de la différenciation des cellules souches
    mammaires » (potentiellement,il s'agit du résultat d’une augmentation de l’activation des
    enhancers). De la sorte, « la perte de XIST entraîne la réactivation de certains gènes (sur le
    chromosome X inactif) impliqués dans la différentiation des cellules et impacte le
    développement de cellules tumorales agressives ».

     

    Comme ce mécanisme épigénétique est spécifique à la présence de deux chromosomes X, il va jouer un rôle majeur dans l’analyse des prédispositions aux pathologies liées au genre de l’individu. De plus, cette étude suggère que l’expression de XIST ainsi que de certains gènes liés au chromosome X « pourraient être utilisés comme marqueurs de réponse à de nouvelles stratégies thérapeutiques »

     

     


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    Une étude, dont les résultats intitulés « Light-Driven Molecular Whirligig » ont été publiés dans la revue Journal of the American Chemical Society (JACS), a permis de présenter un tout nouveau moteur moléculaire synthétique qui s’apparente à une toupie à corde.


    Relevons tout d'abord que l'objectif de la mécanique moléculaire est de créer des machines et des moteurs à l’échelle de la molécule unique (une démarche mise sous le feu des projecteurs en 2016 lors de la co-attribution du prix Nobel de Chimie à Jean-Pierre Sauvage). Dans le domaine du vivant, un des exemples les plus caractéristiques de cette mécanique est l’ATP synthase : une gigantesque enzyme rotative (avec une masse de 600 000 Da) qui produit de manière très efficace la molécule d’ATP, source d’énergie dont tous les organismes vivants ont besoin pour vivre.

     

    Pour les chercheurs, il s'agit de mimer cette mécanique très complexe à l’aide de petites molécules de synthèse. En l'occurrence, les chercheurs ont démontré qu'en bouclant deux chaînes d'oligomères sur un moteur rotatif activable par la lumière à l’échelle de seulement 1 nm (avec une masse de 1500 Da), ce moteur pouvait enrouler les chaînes polymères et que « l’énergie mécanique emmagasinée dans ces torsades permettait au moteur de tourner ensuite en sens inverse en effectuant une transformation chimique de haute énergie pour revenir à son état initial, créant ainsi des cycles d’enroulement et de déroulement ».

     

    Le principe de fonctionnement de ce moteur moléculaire « s’apparente à celui macroscopique de la célèbre toupie à corde utilisée par les enfants », car la particularité du nouveau système mis en œuvre est «  sa capacité à enchaîner des cycles permettant d’emmagasiner de l’énergie mécanique pour la restituer de manière réversible sous forme d’une transformation chimique ».

     

    L’originalité de ce travail réside dans la « réversibilité de ces moteurs rotatifs synthétiques encore jamais observée », puisque « en ajustant correctement la taille des liens, la rotation dans le sens des aiguilles d'une montre du moteur sous la lumière UV crée des torsions entre les chaînes polymères allant jusqu’à tendre l’ensemble », de sorte que « dans cette conformation tendue, l'énergie stockée dans l'objet moléculaire est suffisante pour déclencher une transformation chimique qui permet également la rotation inverse du moteur vers son état complètement détendu. Ainsi, des cycles 'enroulement - déroulement' sont rendus possibles et « le travail produit peut s’accumuler de manière continue tant que le système est éclairé ».

     

    Cette étude a, en outre, permis de résoudre une énigme, car « depuis très longtemps dans le domaine des machines moléculaires on cherchait à mesurer les valeurs clefs du travail mécanique fourni par un seul moteur moléculaire ». Or, « en mesurant précisément les vitesses sur l’enroulement et le déroulement de ce moteur moléculaire, cette étude « a pu précisément déterminer pour la première fois le travail, le moment, et la force produits par ce moteur », qui s’approchent des valeurs connues pour l’ATP synthase.

     

     

    Au bout du compte, ce système simple et innovant indique comment il est possible d’utiliser ces moteurs pour stocker une grande quantité d’énergie mécanique (par exemple à partir d’une source de lumière), « pour ensuite la restituer de manière utile (par exemple pour permettre une transformation chimique de haute énergie) ».

     

     


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    Une étude, dont les résultats intitulés « Vinyl Copolymers with Faster Hydrolytic Degradation than Aliphatic Polyesters and Tunable Upper Critical Solution Temperatures » ont été publiés dans la revue Nature Communications, a abouti à la mise au point de nouveaux polymères qui, dans l’eau, se dégradent dans le temps record d'une semaine.

     

    Relevons tout d'abord que les polymères vinyliques, couramment appelés 'plastiques', qui sont des matériaux que l’on retrouve partout en raison de leur facilité de synthèse et de leur grande diversité en termes d'architectures et de fonctionnalités, posent, à cause de leur non-dégradabilité, des problèmes environnementaux et rencontrent des limitations d'utilisation dans les applications biomédicales.

     

    Dans ce contexte, grâce à une technique de polymérisation permettant de concevoir des macromolécules à l’architecture contrôlée et homogène, l’étude ici présentée est parvenue à synthétiser un matériau polymère très facilement dégradable. Plus précisément, « en insérant un monomère fragile dans le polyacrylamide, un polymère couramment utilisé dans de nombreux secteurs industriels, celui-ci peut, selon la nature du monomère ajouté, soit devenir soluble dans l'eau, soit présenter une solubilité ajustable en fonction de la température, notamment aux alentours de celle du corps humain ».

     

    Concrètement, dans l’eau, ces nouveaux polymères « peuvent se dégrader à plus de 70 % en l’espace d’une semaine, contre plusieurs mois voire des années pour les polymères biodégradables de référence actuels, comme le PLA ou la PCL par exemple ».

     

    Au bout du compte, grâce aux caractéristiques de ces nouveaux polymères et à leur facilité de synthèse, on peut envisager de les utiliser « pour administrer des médicaments en formulant ces polymères sous la forme de nanoparticules thermosensibles capables de se solubiliser à la température du corps » et, aussi, « préparer des tensioactifs dégradables pour le traitement des eaux par floculation, qui est un procédé très utilisé dans les usines de potabilisation ».

     


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    Une étude, dont les résultats intitulés « Surface Hydration Protects Cystic Fibrosis Airways from Infection by Restoring Junctional Networks » sont publiés dans la revue Cells, a permis, grâce à un modèle reproduisant un épithélium respiratoire (un tissu protecteur composé d’une monocouche de cellules), de découvrir qu’une simple pellicule de liquide suffit à restaurer l’étanchéité des voies respiratoires et à diminuer le risque bactérien. Cette découverte ouvre la voie à une thérapie nouvelle de la mucoviscidose basée sur l’hydratation du mucus, alternative prometteuse aux thérapies actuelles pas assez largement efficaces.

     

    Rappelons tout d'abord que « malgré de récentes avancées thérapeutiques, les personnes atteintes de mucoviscidose (une naissance sur 2500 en Europe) ont une espérance de vie qui ne dépasse pas 46 ans et une qualité de vie très impactée ».  La maladie, due à une ou plusieurs mutations du gène CFTR, « affecte le bon fonctionnement d’une barrière protectrice essentielle ».

     

    Plus précisément, « les cellules épithéliales qui tapissent les voies respiratoires sont habituellement scellées les unes aux autres et préservent ainsi les voies respiratoires des colonisations bactériennes ». Cependant, comme elles « sont aussi recouvertes d’un mucus fluide et glissant qui capte les germes indésirables et les évacue », quand la protéine CFTR est altérée, « les jonctions entre les cellules se relâchent et le mucus déshydraté a tendance à stagner, deux éléments favorisant le développement d’infections respiratoires ».


    Jusqu'ici on savait que « l’hydratation du mucus et la présence de jonctions suffisamment serrées préservaient l’intégrité des voies respiratoires », mais « les mécanismes en jeu et les liens entre ces deux mécanismes demeuraient mystérieux, ce qui freinait la mise au point de nouvelles thérapies ».  

     

    Grâce à la mise au point d'un modèle in vitro à partir de cellules pulmonaires humaines, « récompensé en 2021 par le Prix 3R de l’UNIGE qui vise à réduire l’expérimentation animale », qui « reproduit l’épithélium des voies respiratoires saines et atteintes de mucoviscidose de façon à la fois précise et proche de la réalité clinique », il a été possible de comparer « la réponse à une infection bactérienne de cellules épithéliales porteuses d’une mutation du gène CFTR auxquelles avaient été ajouté soit du mucus hydraté et sain soit une solution physiologique saline ».

     

    Comme, il a été « observé une réponse similaire dans les deux cas: la présence de liquide, quelle que soit sa composition, restaurait les voies respiratoires et les protégeait d’une infection », l'hydratation de surface « suffit à resserrer les jonctions entre les cellules et protège l’intégrité de l’épithélium des colonisations bactériennes, même lorsque  CFTR ne fonctionne pas.»

     

    Si «une trithérapie ciblant pharmacologiquement la protéine CFTR est depuis peu disponible sur le marché, comme « elle  ne cible que certaines mutations du gène CFTR et n’est prescrite que pour une population précise  de personnes atteintes de la mucoviscidose, des traitements « plus largement efficaces et sans risque manquent encore cruellement ».


    Au bout du compte, cette étude apporte « la preuve que la réhydratation de la surface des voies respiratoires s’avère bénéfique ». Désormais, il faut trouver « un moyen simple de le  faire chez toutes les personnes atteintes de la maladie quelle que soit la mutation impliquée ».

     

     


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