Une étude, dont les résultats intitulés «Dual control of NAD⁺ synthesis by purine metabolites in yeast» ont été publiés dans la revue eLife, a permis de mettre en évidence des mécanismes de régulation permettant de coupler la synthèse de nicotinamide adénine di-nucléotide (une molécule dont la diminution est impliquée dans les processus de vieillissement) à la quantité d’énergie disponible dans la cellule.

Notons tout d'abord que «le nicotinamide adénine di-nucléotide (NAD⁺/NADH) est un coenzyme permettant l’échange d’hydrogène dans une myriade de réactions d’oxydo-réduction» et qu'il est «également le co-substrat de plusieurs enzymes dont les sirtuines, des histones désacétylases impliquées dans les processus de vieillissement».

En fait, si «les réactions d’oxydoréduction conduisent à l’inter-conversion du NAD⁺ et du NADH et ne changent pas la quantité totale de NAD⁺ dans la cellule», les réactions «dans lesquelles le NAD⁺ est un co-substrat peuvent affecter la concentration de NAD⁺ cellulaire». En particulier, en raison «d’un déficit de recyclage ou d’une surconsommation par la Poly (ADP-ribose) polymérase», le NAD⁺ «décline au cours du vieillissement».

Cependant, «cette diminution peut être compensée par supplémentation avec des précurseurs de NAD⁺ comme le nicotinamide ou ses dérivés» qui «peuvent avoir des effets bénéfiques sur l’état de santé ou la longévité mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas pleinement compris». D'autre part, «la stimulation de la néo-synthèse de NAD⁺ par l’organisme peut également avoir des effets bénéfiques pour la santé».

Alors que «tous ces résultats ont généré un vif intérêt pour cette molécule et les processus métaboliques impliqués dans sa synthèse», plusieurs études récentes ont néanmoins montré «que l’augmentation de l’expression de la nicotinamide phophoribosyl transférase, une des enzymes permettant le recyclage du NAD⁺, a un effet négatif sur la résistance aux traitements et le caractère invasif de plusieurs types de cancers».

Il apparaît donc crucial de mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent la synthèse et la consommation de NAD⁺. Pour aller dans ce sens, l'étude ici présentée a effectué une analyse «de façon intégrée dans un organisme modèle particulièrement bien adapté aux analyses génétiques et métaboliques, la levure Saccharomyces cerevisiae». Au bout du compte, «un processus physiologique complexe de co-régulation permettant de coupler la synthèse de NAD⁺ à la disponibilité en ATP dans la cellule» a été découvert.

Concrètement, «cette étude met en lumière des mécanismes établis au cours de l’évolution pour moduler la quantité intracellulaire de ce métabolite clef»: plus précisément, «elle montre que le NAD⁺ intracellulaire est couplé à l’ATP par deux mécanismes distincts, l’un transcriptionnel affectant la voie de synthèse de novo du NAD⁺ et l’autre enzymatique modulant sa voie de recyclage».

Ces mécanismes de régulation, qui «s’intègrent dans un réseau plus vaste conduisant à la synthèse concertée de nombreux métabolites (purines, pyridines, dérivés foliques, acides aminés) ainsi qu’à l’utilisation du phosphate inorganique», impliquent «deux messagers intracellulaires, l’ATP lui-même et un intermédiaire de la voie des purines le ZMP (AICAR monophosphate)». Autrement dit, on est «dans un schéma de connexion des voies métaboliques entre elles via des 'molécules sentinelles' qui informent en permanence la cellule de son état métabolique et génèrent des réponses adaptées».

Ainsi, comme l'ATP est «une molécule clef de l’état énergétique des organismes vivants», cette étude «révèle une connexion directe entre l’état énergétique et la synthèse d’une molécule pivot des mécanismes de vieillissement». Désormais, un sujet d’exploration prometteur est d'établir «si ce couplage est conservé chez d’autres organismes».