• Biologie ; l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire! ____¤202207

     

    Une étude, dont les résultats intitulés « Aberrant induction of p19Arf-mediated cellular senescence contributes to neurodevelopmental defects » ont été publiés dans la revue PLOS Biology, a permis, en menant des expériences sur des organoïdes cérébraux humains et dans des modèles animaux, d'observer que l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire, ce qui peut expliquer en partie certains défauts du développement neural ainsi que certaines caractéristiques physiologiques de l'exposition au médicament, comme la microcéphalie. 

     

    Relevons tout d'abord que « l’acide valproïque (VPA) est un médicament largement prescrit pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ainsi que d’autres maladies », mais que « ce traitement est tératogène s’il est pris pendant la grossesse », car « les futures mères courent un risque considérablement accru de donner naissance à des enfants présentant certains défauts de développement (troubles neurodéveloppementaux, déficiences cognitives ou encore malformations congénitales) ». De ce fait, « en 2018, l’Agence européenne de médecine a recommandé que l’acide valproïque ne soit plus prescrit aux femmes enceintes ».

     

    Aujourd'hui, on estime qu’en France, « entre 17 000 et 30 000 enfants souffrent d’un certain niveau de déficience cognitive ou de troubles du spectre autistique (TSA) suite à l’exposition in utero à ce médicament ». De plus, « indépendamment de ces troubles, certains bébés exposés développent aussi des malformations congénitales, comme par exemple la microcéphalie ou encore le spina bifida (« Entre 2000 et 4000 enfants seraient concernés par ce type de problèmes »).

    Si ces données sont bien connues, « les mécanismes sous-jacents qui expliquent l’impact de l’acide valproïque sur le développement sont encore mal documentés ». Dans ce contexte, l'étude ici présentée, relayée par l' INSERM, révèle que « l’acide valproïque active un processus de sénescence cellulaire qui entraîne un arrêt du développement des cellules du cerveau au stade embryonnaire ».

     

    Concrètement, en premier lieu, des embryons de souris exposés à l’acide valproïque ont été observés et il est apparu qu'une forte sénescence se produisait dans les cellules neuroépithéliales, les précurseurs embryonnaires du cerveau, « qui a pour conséquence une diminution du nombre de neurones à l’origine d’une altération du développement cérébral ». En second lieu, des résultats similaires ont été constatés « dans des cellules neuroépithéliales humaines grâce à l’utilisation d’organoïdes, des structures utilisées pour simuler le développement du cerveau humain ».

     

    Pour savoir comment ce processus de sénescence délétère se met en place, des analyses génétiques ont été effectuées sur les souris, qui ont « montré l’implication d’une protéine appelée p19Arf ». Au bout du compte, il a été « mis en évidence que le déclenchement de cette sénescence dans les cellules neuroépithéliales, sous le contrôle de p19Arf, est associé à des défauts de développement du système nerveux et à la microcéphalie mais pas à d’autres anomalies qui sont parfois causées par le médicament, comme le spina bifida ».




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