Une étude, dont les résultats intitulés «Origins of the RAG Transposome and the MHC» sont publiés dans la revue Trends in Immunology, a permis de montrer que la domestication du transposon RAG a été un événement majeur dans la mise en place des deux caractéristiques de notre système immunitaire qui sont «la capacité de créer, par recombinaison somatique orchestrée par la protéine RAG (Recombination-activating gene), l'incroyable diversité des anticorps et de récepteurs T» et «le très grand polymorphisme des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité appelés HLA chez l'Humain». Cette étude propose, en particulier, plusieurs hypothèses qui, ensemble, peuvent expliquer l'émergence du système immunitaire adaptatif spécifique des vertébrés à mâchoire.

Relevons tout d'abord que «le système immunitaire des vertébrés est basé, en particulier, sur l'interaction entre les anticorps, le récepteur des cellules T et les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH, HLA chez l’Humain)». Comme «les anticorps et récepteurs des cellules T sont générés durant le développement des cellules B et T par recombinaison somatique via un réarrangement des modules V D et J». Ce processus de recombinaison, «orchestré par les protéines RAG (Recombination-activating gene)», explique «en grande partie l’incroyable diversité des anticorps et des récepteurs T».

En fait, les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité sont même «les plus polymorphiques de toutes les protéines des vertébrés et interagissent en particulier avec des fragments de pathogènes qui vont être présentés aux cellules T via leur récepteur et ainsi initier la réponse immune adaptative». Une question se pose alors: «Un système immunitaire inné complexe peut-il avoir existé bien avant l'émergence de l'ancêtre vertébré y compris, de grandes familles multigéniques capables de reconnaître des agents pathogènes étrangers?».

Soulignons que «RAG a pour origine un transposon». Les transposons, qui «sont classiquement décrits comme des éléments génétiques 'égoïstes'», utilisent l'organisme hôte pour leur réplication. Comme «c'est le cas pour RAG qui était actif dans les organismes de l'ancêtre des animaux bilatériens, et encore actif chez certains animaux (amphioxus, certains hémichordés…)», il en découle que ce transposon a été 'domestiqué' chez l'ancêtre des vertébrés à mâchoire.

De ce fait, «le passage de l'activité insertion/excision à la recombinaison séquence-spécifique de RAG» serait «un simple changement fonctionnel», qui aurait «augmenté la probabilité de cooptation du transposon RAG en tant qu'acteur majeur modulant la diversité somatique des anticorps et des récepteurs des cellules T».

Au bout du compte, l'étude suggère «que les molécules ancestrales du CMH interagissaient avec des motifs moléculaires associés aux pathogènes et les présentaient aux molécules ancestrales des récepteurs T, ce système étant intégré dans le système immunitaire inné des ancêtres des vertébrés», de la sorte, «si une mutation survient dans l'un des gènes du pré-CMH, lui donnant la possibilité de reconnaître un nouveau motif moléculaire, celle-ci ne sera pas fixée et donc perdue par dérive génétique car le TCR (récepteur des cellules T) ancestral ne reconnaîtrait pas cette nouvelle combinaison».

Ainsi, «la domestication du transposon RAG conduisant à l’augmentation de la capacité de reconnaissance des récepteurs T aurait permis à ces mutations reconnaissant de nouveaux motifs moléculaires d’être sélectionnées, accroissant ainsi la capacité de reconnaissance des protéines du CMH et leur diversité génétique». L'hypothèse proposée explique donc «l'origine de polymorphisme du CMH et le maintien de ce dernier dans les espèces actuelles».