• Biologie: le mécanisme d'activation du récepteur CCR5, impliqué dans plusieurs maladies comme le sida, le cancer, les complications du COVID-19, a été décrypté! ____¤202106

     

    Une étude, dont les résultats intitulés "Structural basis of the activation of the CC chemokine receptor 5 by a chemokine agonist" sont publiés dans la revue Science Advances, a permis de décrypter le mécanisme d’activation du récepteur CCR5, un membre de la famille des récepteurs aux chémokines impliqué dans plusieurs maladies, notamment le VIH/SIDA, le cancer ou encore les complications respiratoires du COVID-19. Cela constitue "une étape importante dans la compréhension de la biologie des récepteurs aux chémokines" qui apporte "de précieuses indications pour améliorer l’efficacité et le ciblage de nombreux médicaments dont le mode d’action vise ce mécanisme".

     

    Relevons tout d'abord que les récepteurs aux chémokines, "situés sur la membrane de nombreuses cellules immunitaires", jouent un rôle important dans leur activation défensive. Cependant, alors que "les chémokines sont de petites protéines qui se lient à ces récepteurs et contrôlent le mouvement et le comportement des globules blancs", leur mécanisme d’activation reste encore méconnu.

     

    Pour sa part, le récepteur CCR5 "joue un rôle majeur dans l’inflammation et la défense immunitaire, et est depuis longtemps une cible importante des médicaments anti-VIH". Si "les recherches sur CCR5 ont débuté il y a près de 25 ans, dans le cadre de la lutte contre le SIDA", car il est "à la base du mécanisme d’invasion du VIH dans l’organisme", il apparaît aussi "très important dans de nombreux autres processus pathologiques, notamment dans les cancers et les maladies inflammatoires". De ce fait, pour "pouvoir mieux l’exploiter dans un but thérapeutique", il était essentiel de "comprendre, à un niveau atomique, comment il est activé en entrant en liaison avec des chémokines".

     

    Comme, "jusqu’ici, l’étude de ce phénomène était freinée par la difficulté d’observer les structures en 3D des récepteurs lorsqu’ils sont liés aux molécules activatrices", l'étude ici présentée"a eu recours à des outils de cryo-microscopie électroniques qui permettent de préserver et d’observer la structure des plus petits éléments du vivant" et a utilisé "des chémokines modifiés pour se fixer aux récepteurs de manière plus stable que les chémokines naturelles", certains de ces variants sur-activant le récepteur alors que d’autres les bloquent complètement.

     

    Concrètement, "le récepteur, intégré à la membrane cellulaire, fonctionne par un mécanisme de clé et de serrure": ainsi, "une partie spécifique de la structure des chémokines doit s’insérer dans la serrure du CCR5 pour activer un changement de la structure du récepteur qui déclenche alors l’activation et la migration des globules blancs": la capacité d’activation des chémokines étant "déterminée par certains acides aminés (les briques de construction des protéines)", si la chémokine adopte une forme droite, elle parvient à activer le récepteur, tandis que "en cas de modification de ces acides aminés", la molécule prend une forme légèrement différente "qui, même si elle permet de conserver une liaison très forte avec le récepteur, empêche son activation".

     

    Au bout du compte, "malgré une architecture quasiment identique, d’infimes différences structurelles des chémokines déterminent leur capacité à activer ou à inhiber le récepteur". En conséquence, cette étude devrait permettre " d'améliorer les médicaments en développant de nouveaux composés capables d'influencer le système immunitaire de manière très spécifique ".

     

     


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