Une étude, dont les résultats intitulés «Barhl2 maintains T cell factors as repressors and thereby switches off the Wnt/β-Catenin response driving Spemann organizer formation» ont été publiés dans la revue Development, a permis de découvrir un nouveau mécanisme inhibiteur de la voie Wnt qui verrouille la différenciation cellulaire de façon irréversible et transmissible.

Relevons tout d'abord qu'au cours du développement embryonnaire, «les cellules souches/progénitrices se différencient progressivement et acquièrent une identité», dans le cadre d'un processus qui est unidirectionnel, car «des verrous moléculaires le rendent irréversible». Comme «ces verrous sont peu connus», il est crucial de les étudier «non seulement pour comprendre l’embryogénèse, mais aussi parce que lorsque ces verrous sont corrompus, ils favorisent l'apparition de tumeurs et leurs propagations».

Relevons ici que, «parmi les voies de signalisation qui coordonnent le développement embryonnaire», la voie Wnt/ β-caténine, dite 'Wnt canonique', «joue un rôle majeur dans l’embryogénèse, la biologie des cellules souches et la tumorigénèse». Ainsi, depuis longtemps, il a été décrit «que la présence d’une protéine Wnt dans le milieu extracellulaire entraîne une augmentation de la protéine β-caténine dans le noyau des cellules cibles» de sorte que «cette augmentation transforme transitoirement le facteur de transcription T-Cell factor (TCF) d’un état répresseur en un état activateur de la transcription».

Bien que la β-caténine soit «le seul médiateur de la réponse transcriptionnelle aux signaux Wnt», l'une des caractéristiques de cette voie Wnt/ β-caténine «est l'extrême diversité des réponses des cellules en fonction du contexte cellulaire et/ou développemental». En fait, «cette diversité de réponses pourrait s’expliquer par des changements dans la structure de la chromatine». A ce propos, on sait que «les TCFs peuvent recruter des enzymes, les histone-désacétylases, qui ferment des régions de la chromatine» et que «cette architecture localement 'réprimée' de l’ADN se transmet de façon héréditaire».

Par ailleurs, «l'une des premières fonctions de la signalisation Wnt/ β-caténine, bien documentée et très conservée dans l'évolution (plus de 600 millions d’années), est l'induction de l'organiseur de Spemann» (*), une structure, qui «a fasciné les embryologistes depuis très longtemps car elle a la capacité étonnante d'induire des cellules naïves à former un embryon jumeau siamois». En particulier, dans un embryon d’amphibien «l’organisateur de Spemann est l'un des premiers tissus à se différencier et c’est la voie Wnt/ β-caténine qui instruit les cellules de l’organisateur de Spemann à acquérir leur identité».

Dans ce contexte, l'étude ici présentée, «menée sur l'embryon d'amphibien», montre que la protéine BarH-like homéobox-2 (Barhl2), qui «est un facteur de transcription très conservé dans l’évolution», est «exprimé dans l’organisateur de Spemann, qu'il s’associe aux TCFs et augmente considérablement l’activité répressive des TCFs dans des embryons».

Concrètement, «le complexe TCF/Barhl2 recrute des histone-désacétylases, ce qui entraîne une restructuration de l’architecture de l’ADN». Ainsi, Barhl2 limite, de cette façon, «la formation de l'organisateur de Spemann dans le temps et/ou l'espace»: plus précisément, «une fois que les cellules ont été exposées à l’action de Barhl2, elles ne répondent plus aux signaux Wnt, ou à la ß-caténine, et ce irréversiblement». Barhl2 joue donc «le rôle de verrou d’engagement identitaire», car «il bloque sans retour possible un groupe de cellules dans une identité 'organisateur de Spemann'».

Comme «Barhl2 est exprimé dans le système nerveux en développement» et comme «dans des cellules humaines il a les mêmes activités que dans les embryons d’amphibien», il est probable «que Barhl2 joue un rôle similaire dans d’autres tissus que l’organisateur de Spemann, et dans d’autres espèces, en particulier chez l’homme».

D'autre part, dans un organisme adulte, «si les verrous identitaires fonctionnent mal, les cellules réacquièrent la capacité de proliférer, ce qui peut produire des cancers». A ce propos, «les données préliminaires indiquent que la voie TCF/Barhl2 serait dérégulée dans un sous-groupe de médulloblastomes, la tumeur maligne du cerveau la plus courante chez les enfants qui représente 30 % des tumeurs cérébrales pédiatriques». De ce fait, une meilleure connaissance de ces processus pourrait «se révéler essentielle dans la compréhension de telles pathologies».

Lien externe complémentaire (source Wikipedia)

(*) Organisateur de Spemann-Mangold