• Génétique: des inégalités entre les hommes et les femmes face aux maladies génétiques ont été expliquées en séquençant cellule par cellule des cellules de la peau et du sang! ____¤201812

     

    Une étude, dont les résultats intitulés «Extensive cellular heterogeneity of X inactivation revealed by single-cell allele-specific expression in human fibroblasts», ont été publiés dans la revue PNAS, a permis d’expliquer les inégalités observées entre les hommes et les femmes face aux maladies génétiques, en séquençant cellule par cellule des cellules de la peau et du sang et en observant comment le deuxième chromosome X des femmes s’inactivait graduellement pour éviter une surdose des gènes codés par le X.

     

    Rappelons tout d'abord que l'ADN «est composé de gènes qui sont ensuite exprimés par l’ARN, puis finalement traduits en protéines». Comme, de ce fait, l’ARN est le produit intermédiaire des protéines présentes dans nos cellules, l'étude ici présentée a utilisé une «technique pionnière, nommée Single-cell allele specific RNA sequencing, qui permet pour la première fois de séquencer les molécules d’ARN cellule par cellule, et non pas d’un tissu dans son ensemble», ce qui conduit à «quantifier ce qui se passe dans chaque cellule individuellement, et donc gène par gène».

     

    Plus précisément, cette étude s’est intéressée à «l’inactivation aléatoire d’un des deux chromosomes X chez la femme, découverte en 1960 par la chercheuse britannique Mary F. Lyon» (elle «avait exposé pour la première fois que les femmes étant munies de deux chromosomes X, contrairement aux hommes, l’un des deux reste silencieux par un mécanisme de correction du dosage génique, compensant la présence chez la femme d’une copie supplémentaire des gènes localisés sur le chromosome X»). Néanmoins, dans les années 1990, «des scientifiques ont trouvé que certains gènes du chromosome X inactivé échappaient pourtant à cette inactivation».

     

    Afin d'en apprendre plus, «935 cellules de la peau et 48 cellules sanguines, provenant de cinq femmes différentes» ont été séquencées. Les cellules ont, dans un premier temps, été individualisées et les gènes exprimés dans chaque cellule ont été déterminés. Dans un second temps, la séquence du génome des cinq femmes a été analysée, grâce à la bioinformatique, pour «repérer dans chaque cellule quel chromosome X était activé et lequel était silencieux».

     

    Alors que, jusqu'ici, «les techniques expérimentales n’étaient pas assez sensibles pour mesurer précisément le taux d’expression des gènes qui échappent à l’inactivation», grâce à cette nouvelle approche, les généticiens ont identifiés 55 gènes qui échappent à l’inactivation, dont 5 encore inconnus à ce jour». Il est surtout apparu «dans toutes les cellules analysées qu’aucun chromosome X n’est inactif à 100%, mais que ce taux varie d’une cellule à une autre».

     

    En réalité, «l'inactivation du chromosome X est initiée par l’expression du gène XIST», qui «produit des petites molécules d’ARN qui entourent un des deux chromosomes X, forçant les gènes de ce chromosome à rester silencieux». Il a été «démontré que plus le nombre de molécules d’ARN XIST sur ce chromosome inactivé est élevé, plus les gènes de ce chromosome sont silencieux, et inversement». Il en résulte que l'expression de ce gène explique «le niveau variable d’inactivation observée entre les cellules»

     

    Si XIST est «le gène déterminant pour l’inactivation d’un des deux chromosome X dans les cellules de la femme», il «n’est pas le seul», puisque, pour la première fois, «cinq autres gènes jouant un rôle important dans le mécanisme d’inactivation du chromosome X» ont été découverts.

     

    Ces observations vont non seulement «permettre de mieux comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire durant ce phénomène d’inactivation», mais elles vont mener à élargir ces investigations à «la compréhension des différences observées entre les hommes et les femmes pour de nombreuses maladies» causées «par des gènes localisés sur le chromosome X, comme l’hémophilie, les syndromes de déficiences intellectuelles et de troubles du développement».

     

    Comme lors de cette recherche, il a été aussi découvert «que l’inactivation du chromosome X variait en fonction des différentes phases de la vie d’une cellule et du type cellulaire», cela «pourrait expliquer les différences de sévérité de certaines maladies observée entre les patients, l’âge de l’apparition de ces maladies et surtout pourquoi certains tissus sont la cible des maladies». Ainsi, cette étude devrait aider à «pouvoir mettre en lumière les mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité des maladies génétiques».

     

     


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