Une étude, dont les résultats intitulés «The chromatin environment shapes DNA replication origin organization and defines origin classes» ont été publiés dans la revue Genome Research, a effectué l'analyse la plus exhaustive à ce jour des milliers de sites (appelés origines) où démarre la réplication du génome chez les organismes multicellulaires.

Rappelons tout d'abord que juste avant qu'une cellule se divise en deux copies identiques, le processus débute «par la copie (appelée réplication) du patrimoine génétique (l'ADN contenu dans chaque chromosome) ce qui nécessite en premier «que les deux brins d'ADN de la double hélice se déroulent et s'ouvrent à la manière d'une fermeture éclair» puis, que chaque brin soit «recopié, en progressant à partir de cette ouverture, afin de former deux chromosomes identiques».

Du fait que, chez les organismes pluricellulaires, «cette copie démarre simultanément en des milliers de sites sur chaque chromosome, appelés origines de réplication», ces sites semblent dessiner «une sorte de code-barres sur l'ADN», dont les caractéristiques étaient jusqu'ici mal comprises.

Dans ce contexte, l'étude ici présentée a recherché, «à partir de cellules souches de souris (dont le génome est très proche du nôtre)», les caractéristiques des origines de réplication en croisant «les approches pour déterminer à la fois leur séquence (le message héréditaire porté par l'ADN, codé dans un alphabet de quatre lettres) et les marques réversibles qui peuvent être ajoutées sur le chromosome, qualifiées d'épigénétiques».

Il a ainsi été détecté «une structure particulière de l'ADN, partagée par 75% des origines, consistant en un site riche en G (l'une des quatre lettres de l'alphabet génétique) où pourrait s'assembler la machinerie cellulaire utile à la réplication, avant que l'ADN s'ouvre sur un deuxième site situé un peu en aval».

De plus, «en voulant dresser un portrait-robot des origines de réplication», cette étude est parvenue «à dégager trois grandes catégories, qui semblent s'adapter à différents besoins de la cellule»: ainsi, «par exemple, la classe 1 regroupe des origines qui portent peu de marques épigénétiques, assez isolées, situées dans des régions pauvres en gènes, qui sont recopiées assez tardivement lors de la réplication», tandis que «la classe 3, elle, rassemble des origines situées dans des régions riches en gènes, et notamment en gènes impliqués dans le développement embryonnaire ou la différenciation des cellules».

Ce 'code origines' paraît être en mesure d'expliquer la flexibilité d'utilisation des origines», reliée aux «capacités d'adaptation des cellules face aux conditions rencontrées», puisque «sur les 65 000 à 100 000 origines du génome humain, seul un tiers est mobilisé lors d'un cycle de réplication donné» alors que les deux autres tiers sont loin d'être superflus.

En effet, «une partie sert de réserve anti-stress», car «si des erreurs ou des cassures provoquées par des agents externes bloquent la réplication à un endroit donné, elle peut redémarrer à partir d'une autre origine de réserve», tandis qu'une autre partie des origines excédentaires «peut permettre une adaptation en fonction du destin cellulaire»: concrètement, «selon les types cellulaires (neurone, globule blanc…), les chromosomes sont repliés différemment dans le noyau et les parties du chromosome accessibles ne sont pas les mêmes».

Plusieurs applications potentielles de ce travail fondamental peuvent être imaginées. D'abord, comme «des anomalies lors de la réplication peuvent provoquer des réarrangements du génome tels que ceux rencontrés dans les cellules cancéreuses», le déchiffrement du 'code origines' devrait «permettre de rechercher d'éventuelles altérations de ce code qui pourraient contribuer aux cancers» et aussi ouvrir la voie à «des traitements bloquant les origines dans les cellules cancéreuses, afin d'arrêter leur prolifération».

Ensuite, de nouveaux outils de thérapie génique pourraient être mis au point «en concevant des origines de réplication très efficaces»: plus précisément, il s'agirait de «construire des vecteurs de gènes capables de se comporter dans les cellules comme un mini-chromosome supplémentaire, assurant le maintien à long terme du gène-médicament, tout en évitant les inconvénients des vecteurs viraux utilisés à l'heure actuelle».