Une étude, dont les résultats intitulés «Mouse Gonad Development in the Absence of the Pro-Ovary Factor WNT4 and the Pro-Testis Factor SOX9», ont été publiés dans la revue Cells, a permis de montrer que des embryons de souris double mutants pour Sox9 et Wnt4, deux gènes impliqués dans le développement testiculaire et ovarien, subissent deux inversions sexuelles successives.

Chez les mammifères, deux cascades génétiques distinctes dirigent la formation des testicules et des ovaires. Des défauts dans ces processus conduisent à des anomalies pouvant aller jusqu’à l’inversion de sexe.

Rappelons tout d'abord que «les gonades, testicules ou ovaires, sont les acteurs principaux du développement sexuel des mammifères», car «les hormones produites par les gonades dirigent la formation de l’appareil génital femelle ou mâle au cours de la vie embryonnaire, puis contrôlent les caractères sexuels secondaires, la reproduction, mais aussi la physiologie et le vieillissement à l’âge adulte». Cependant, «malgré ce rôle central, la compréhension des bases moléculaires et cellulaires de la différenciation testiculaire et ovarienne demeure très partielle» de sorte que «50% des anomalies du développement sexuel (ADS) chez l’Homme ont à ce jour des causes inconnues».

Relevons également que «quel que soit leur sexe, les embryons de souris possèdent initialement une gonade indifférenciée qui se développe en testicule ou en ovaire chez les individus XY ou XX respectivement». D'une part, «les facteurs de transcription SRY/SOX9 orchestrent la différenciation testiculaire, et en absence de Sox9 les souris XY développent des ovaires à la place des testicules», tandis que, d'autre part, chez les individus XX, «la voie de signalisation RSPO1/WNT4/ß-caténine contrôle le développement des ovaires», les mutations dans cette voie conduisant «à la formation d’ovo-testicules, des gonades avec des caractéristiques à la fois d’ovaire et de testicule».

En fait, «les cascades génétiques mâle et femelle s’opposent». Comme «chez les mutants XY Sox9, la protéine WNT4 est anormalement active», la question se pose de savoir si elle peut être responsable de la formation d’un ovaire dans ce cas d’inversion sexuelle. Pour répondre à cette question, «des souris portant deux mutations, une dans le gène pro-testiculaire Sox9 et l’autre dans le gène pro-ovarien Wnt4» ont été générées.

L'analyse des gonades XY mutantes pour Sox9 et Wnt4 à différentes étapes du développement, dans le cadre de l'étude ici présentée, «a révélé deux inversions sexuelles successives au sein d’un même individu». Concrètement, «dans une première étape, la gonade XY double mutante suit un destin ovarien (inversion mâle-femelle)», ce qui «montre que WNT4 n’est pas nécessaire pour former un ovaire dans les mutants XY Sox9, et suggère qu’une autre cascade génétique peut initier la différentiation ovarienne lorsque la signalisation WNT4/ß-caténine est déficiente».

Néanmoins, «en fin de gestation, une partie des cellules ovariennes de gonades XY doubles mutantes pour Sox9 et Wnt4 ne sont pas maintenues et se transforment en cellules typiques du testicule (inversion femelle-mâle), pour former un ovo-testicule», une observation qui indique «que la fonction de Wnt4 est indispensable pour le maintien de l’identité des cellules ovariennes, y compris dans le contexte d’une inversion sexuelle».

Au bout du compte, ces travaux qui «ont permis d’identifier des étapes du développement des gonades de souris contrôlées de façon séquentielle et indépendante par Sox9 et Wnt4», pourront «contribuer à la compréhension de l’étiologie de certaines anomalies du développement sexuel».