Une étude, dont les résultats intitulés «Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme» ont été publiés dans la revue Nature, a permis de déterminer à une échelle subnanométrique la structure de la télomérase, une enzyme qui joue un rôle crucial dans la cohésion des extrémités des chromosomes.

Rappelons tout d'abord que «contrairement aux procaryotes, dont les chromosomes sont circulaires, les eucaryotes, dont font partie les plantes, les champignons et les animaux, ont des chromosomes linéaires», ce qui fait qu'ils ont des extrémités, appelées télomères, «constitués de répétitions de séquences d’ADN non codantes (chez l’homme, la séquence TTAGGG est répétée sur environ 1000 paires de bases)».

Pour comprendre l'intérêt de ces répétitions, il faut relever qu'au cours de la division cellulaire, la réplication de l’ADN par l’ADN polymérase n'est pas complète jusqu’au bout du chromosome, de sorte «que le télomère de l’ADN répliqué est légèrement plus court». Comme le risque est «qu’aux extrémités, certaines séquences importantes d’ADN soient perdues», la répétition des séquences des télomères sert de 'zone tampon', car «à chaque division, les télomères perdent un morceau de leurs séquences».

De ce fait, le raccourcissement au cours du temps des télomères constitue une 'horloge moléculaire' «qui permet de tracer le nombre de réplications». Au bout du compte, «lorsque les télomères sont devenus trop courts, les cellules entrent dans un processus de sénescence réplicative et ne se divisent plus». En s’accumulant avec l’âge dans les organes, elles «sont une cause majeure du vieillissement des tissus».

Dans ce contexte, la télomérase, «un complexe riboprotéique, constitué d’une enzyme (la transcriptase inverse), d’un ARN et de protéines», limite le phénomène de sénescence, car elle «se fixe sur les télomères et, à partir de son ARN associé, synthétise de nouvelles séquences - TTAGGG chez l’homme». Cependant, alors qu'elle «est exprimée dans les cellules souches, qui peuvent se diviser indéfiniment, et dans les cellules germinales», elle «est peu voire pas exprimée dans les cellules somatiques».

Il n'est pas aisé de déterminer la structure de la télomérase, car «il s’agit d’un gros complexe constitué de plusieurs parties». Jusqu'ici, «des fragments de ce complexe ont été décrits chez différentes espèces, notamment le cilié Tetrahymena thermophila». Pour sa part, l'étude ici présentée est parvenue, en utilisant la cryomicroscopie électronique, «à déterminer la structure de la télomérase humaine à une résolution subnanométrique, trois fois meilleure que celle de la précédente description».

La cryomicroscopie électronique, «qui consiste à congeler très rapidement des échantillons biologiques pour les observer dans leur état naturel», a permis de décrire «avec des détails inédits la structure de la télomérase humaine». Il apparaît ainsi que «le complexe est composé de deux lobes dans lesquels un ARN fait office d’échafaudage pour différentes protéines»: alors que «l’un des lobes contiendrait le noyau catalytique de l’enzyme ainsi que la séquence d’ARN servant de modèle pour les répétitions d’ADN, liée à un substrat d’ADN», l'autre lobe «contiendrait différentes protéines nécessaires entre autres à la maturation ou au transport de l’ARN».

Comme «plusieurs maladies sont liées à une mutation du complexe de la télomérase», une meilleure connaissance de sa structure devrait permettre «de relier une mutation à une fonctionnalité». D'autre part, comme «on sait que dans environ 90 % des cancers, tous aussi différents qu’ils soient, les cellules somatiques expriment la télomérase», cette meilleure connaissance devrait aussi permettre de découvrir des molécules inhibitrices.