• Génétique: lors de la sénescence cellulaire, des isoformes circulaires d’un long ARN non codant permettent l'activation de gènes essentiels à l’arrêt stable de la prolifération!____¤202009

     

    Une étude, dont les résultats intitulés «Circular ANRIL isoforms switch from repressors to activators of p15/CDKN2B expression during RAF1 oncogene-induced senescence» sont publiés dans la revue RNA Biology, a permis de montrer l’implication dans la sénescence cellulaire d’isoformes circulaires d’un long ARN non codant dans l’activation de gènes essentiels à l’arrêt stable de la prolifération.

     

    Relevons tout d'abord que la sénescence cellulaire, qui est un arrêt irréversible de la prolifération, «est considérée comme une barrière anti-cancer majeure puisqu’elle limite la division de cellules qui ont perdu les mécanismes contrôlant leur prolifération». Elle «peut être induite dans nos cellules en réponse à divers stress, comme par exemple l’activation d’un oncogène» et «s’accompagne de nombreux changements au sein des cellules et notamment de la mise en place d’un programme d’expression génique spécifique» qui « implique de nombreux régulateurs, parmi lesquels de longs ARN non codants (ARNnc) et notamment le long ARNnc ANRIL».

     

    Concrètement, «ANRIL est transcrit à partir du locus INK4 qui contient également des gènes codant plusieurs protéines, p15, p16 et p14ARF, requises pour l’arrêt du cycle cellulaire associé à la sénescence». ANRIL prévient la sénescence, dans les cellules en prolifération, «en réprimant l’expression des gènes du locus INK4 via le recrutement des complexes Polycomb (complexes multi-protéiques connus pour maintenir un état chromatinien réfractaire à la transcription)». Lors de la sénescence réplicative («qui se produit après un nombre défini de divisions cellulaires») et lors de la sénescence induite par l’oncogène Rasval12, «l’expression d’ANRIL et des complexes Polycomb diminue, permettant ainsi la dé-répression des gènes du locus INK4».

     

    Depuis peu, «une nouvelle classe d’ARN abondants, les ARN circulaires (qui doivent leur nom à leur structure fermée dépourvue d’extrémités contrairement aux ARN linéaires)» est examinée: conservés au cours de l’évolution, ces ARN circulaires «jouent potentiellement des rôles importants tant au niveau physiologique que pathologique, mais la fonction de la plupart d’entre eux reste largement inconnue».

     

    Dans ce contexte, l'étude ici présentée a identifié «deux isoformes circulaires d’ANRIL dont l’expression augmente dans plusieurs modèles de sénescence induite par l’activation d’un oncogène (RAF1, MEK1 et BRAF)». Tandis que «dans les cellules prolifératives, en accord avec la fonction connue d’ANRIL», les isoformes circulaires analysées répriment l'expression de p15, en sénescence induite par l’activation de l’oncogène RAF1, «ces isoformes circulaires d’ANRIL favorisent l'induction complète de l'expression de p15p16 et p14ARF».

     

    Au bout du compte, «ces travaux suggèrent que l’augmentation de l’expression des isoformes circulaires d’ANRIL leur permet de passer de répresseurs du gène p15 à activateurs de tous les gènes INK4, dans ce modèle de sénescence». Ainsi, «dans les cellules en prolifération, l’excès de Polycomb par rapport à ANRIL permettrait aux formes d’ANRIL présentes au locus INK4 de recruter localement Polycomb», alors que, dans les cellules sénescentes, «une augmentation du niveau des formes circulaires d’ANRIL permettrait la séquestration des protéines Polycomb résiduelles hors du locus INK4».

     

    Ces observations, qui révèlent «que la régulation de l'expression d'ANRIL dépend de l'inducteur de sénescence», soulignent «l'importance des isoformes circulaires d'ANRIL dans la régulation complexe de l'expression des gènes du locus INK4 lors de la sénescence».

     


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