• Génétique: un mécanisme de régulation enzymatique à distance, entre les sites catalytiques enfouis dans le protéasome et sa surface accessible à ses activateurs, a été détecté! ____¤202012

     

    Une étude, dont les résultats intitulés «Conformational maps of human 20S proteasomes reveal PA28- and immuno-dependent inter-ring crosstalks», ont été publiés dans la revue Nature Communications, a permis de découvrir un mécanisme de régulation enzymatique à distance entre les sites catalytiques enfouis dans le protéasome et sa surface accessible à ses activateurs.

     

    Relevons tout d'abord que «le protéasome est une machinerie protéolytique permettant le recyclage des protéines intracellulaires» dont la dérégulation «a été associée à différentes maladies neurodégénératives ainsi qu'à certains cancers». Plus précisément, le protéasome «est un complexe multiprotéique chargé de dégrader certaines protéines» afin «de maintenir l’homéostasie protéique».

     

    Comme son activité est «responsable de la concentration intracellulaire de nombreuses cytokines et autres protéines 'hub' impliquées dans des processus cellulaires tels la division cellulaire, l’inflammation ou la génération de peptides antigéniques», elle est «l’objet d’une régulation très fine dépendant des besoins cellulaires et des perturbations physiologiques ou externes». En fait, l'activité protéolytique «peut être modulée en interagissant avec différents régulateurs, en remplaçant les sous-unités catalytiques ou par modification post-traductionnelle».

     

    Actuellement, on dénombre «plus de 300 protéines intéragissant avec le cœur catalytique du protéasome». Néanmoins, comme les sites catalytiques du protéasome sont «enfouis au cœur de ce vaste assemblage multiprotéique (28 sous-unités assemblées sous la forme de 4 anneaux faits de 7 sous-unités différentes), loin de la surface accessible à d’éventuels molécules ou protéines régulatrices», les mécanismes moléculaires expliquant cette régulation à distance restent encore mal connus.

     

    Dans ce contexte, l'étude ici présentée «a permis de mieux décrire ces dialogues intramoléculaires de régulation de l’activité du protéasome, en adaptant une méthodologie innovante à ce gigantesque complexe multiprotéique», basée sur l’échange hydrogène deutérium, qui évalue «l’accessibilité au solvant des différentes régions d’une protéine». Ainsi, «en comparant les données obtenues sur des protéasomes contenant différentes sous-unités catalytiques (protéasomes standard et immunoprotéasomes)», de «fines perturbations intramoléculaires partant de ces sous-unités», qui se répercutent «de proche en proche, jusqu’à la surface du complexe», ont été mises en évidence.

     

    Ces observations «expliquent comment l’introduction de telle ou telle isoforme au sein du complexe peut favoriser l’interaction avec tel ou tel régulateur spécifique». En outre, «un mécanisme de régulation "inverse", dans lequel le contact à la surface du protéasome est répercuté jusqu’aux sites catalytiques» a pu être mis en évidence par «la comparaison de ces protéasomes avec ou sans régulateurs.

     

    Au bout du compte, «cette méthodologie fondée sur l'échange  hydrogène deutérium sur un complexe de la taille du protéasome» devrait, sans aucun doute, pouvoir «être appliqué à d’autres systèmes supramoléculaires (ribosomes, inflammasomes…)».

     

     


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