Une étude, dont les résultats intitulés «Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model» ont été publiés dans la revue PNAS, a permis de restaurer l’audition au stade adulte chez un modèle murin de la surdité DFNB9 (un trouble auditif représentant l’un des cas les plus fréquents de surdité congénitale d’origine génétique) grâce à l’injection intracochléaire du gène en question: concrètement, la fonction de la synapse auditive a alors été rétablie et les seuils auditifs des souris sont revenus à un niveau quasi-normal.

Relevons tout d'abord que «plus de la moitié des cas de surdité congénitale profonde non syndromique ont une cause génétique, et la plupart (~ 80%) de ces cas sont dus à des formes autosomiques récessives de surdité (DFNB)». Actuellement, «la seule option permettant une récupération auditive chez ces patients» est celle des implants cochléaires.

Par ailleurs, «les virus adéno-associés (AAV) sont parmi les vecteurs les plus prometteurs pour le transfert de gènes dans le but de traiter des maladies humaines». En particulier, «la thérapie génique basée sur les AAV est une option thérapeutique prometteuse pour le traitement des surdités, mais son application est limitée par une fenêtre thérapeutique potentiellement courte», car le développement de l’oreille interne chez l’humain «s’achève in utero et l’audition débute à environ 20 semaines de gestation». De plus, en général, «les formes génétiques de surdité congénitale sont diagnostiquées au cours de la période néonatale».

En conséquence, les approches de thérapie génique dans les modèles animaux doivent «en tenir compte et l’efficacité du gène thérapeutique doit être démontrée pour une injection du gène effectuée après la mise en place de l’audition», qui doit «conduire à la réversion de la surdité déjà installée».

Pour atteindre cet objectif, l'étude ici présentée a employé «un modèle murin de DFNB9, une forme de surdité humaine représentant 2 à 8 % de l’ensemble des cas de surdité génétique congénitale». Les sujets atteints de surdité DFNB9 sont, à la suite de mutations dans le gène qui code pour la protéine otoferline [qui est «essentielle à la transmission de l’information sonore au niveau des synapses des cellules sensorielles auditives» (les cellules ciliées internes)], dépourvus de cette protéine, ce qui les rend sourds profonds.

Les souris mutantes DFNB9 constituent «un modèle approprié pour tester l'efficacité de la thérapie génique virale lorsqu’elle est administrée à un stade mature», car, étant dépourvues d'otoferline, elles «sont sourdes profondes en raison d'une défaillance complète de la libération de neurotransmetteur» par les synapses des cellules ciliées en réponse à la stimulation sonore «et ce malgré l’absence d’anomalie décelable de l'épithélium sensoriel».

Comme «la capacité limitée d’empaquetage de l'ADN par les AAV (environ 4,7 kilo-bases (kb)), rend difficile l'utilisation de cette technique pour des gènes dont la séquence codante (ADNc) dépasse 5 kb, tel que le gène Otof codant pour l’otoferline, dont la séquence codante est de 6 kb», cette étude a contourné cet obstacle «en adaptant une approche d’AAV, dite duale, parce qu’elle utilise deux vecteurs recombinants différents, l’un contenant la partie 5’ et l’autre la partie 3’ de l’ADNc de l’otoferline».

Au bout du compte, «une seule injection de la paire de vecteurs dans la cochlée de souris mutantes à des stades adultes a permis de reconstituer la séquence codante de l’otoferline par recombinaison des segments d’ADN 5' et 3', conduisant à la restauration durable de l'expression de l'otoferline dans les cellules ciliées internes, puis à une restauration de l’audition».

Cette étude, qui suggère «que la fenêtre thérapeutique pour le transfert de gène local chez les patients atteints de surdité congénitale DFNB9 pourrait être plus large que prévu» et qui donne «l’espoir de pouvoir étendre ces résultats à d’autres formes de surdité», ouvre ainsi «la voie à de futurs essais de thérapie génique chez des patients atteints de DFNB9».