• Médecine: la phosphorylation de la sous-unité SHARPIN du complexe d’ubiquitination LUBAC module l’activité de celui-ci et joue un rôle central dans l’immunité!____¤202012

     

    Une étude, dont les résultats intitulés «Serine 165 Phosphorylation of SHARPIN regulates the Activation of NF-κB» ont été publiés dans la revue iScience, révèle que la phosphorylation de la sous-unité SHARPIN du complexe d’ubiquitination LUBAC, qui orchestre l’activation du facteur de transcription NF-kB, une étape décisive de la réponse immunitaire innée et adaptative, module l’activité de ce complexe et autorise l’activation optimale de NF-kB, un élément central dans l’immunité innée et adaptative.

     

    Relevons tout d'abord que l'ubiquitination, qui «est une modification post-traductionnelle impliquée dans la plupart des fonctions cellulaires chez les Eucaryotes», consiste «en la liaison covalente d’ubiquitine, seule ou sous forme de chaînes, à un substrat» de sorte que «la topologie de ces chaînes fonctionne tel un véritable code et détermine la destinée des protéines ciblées».

     

    Pour sa part, «le LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex), formé des enzymes HOIP et HOIL1 ainsi que de la protéine adaptatrice SHARPIN, catalyse la formation de chaînes d’ubiquitine atypiques dites 'linéaires' et leur attachement spécifique à certains substrats». En particulier, le LUBAC gouverne «l’activation du facteur de transcription NF-kB en aval de la plupart des immunorécepteurs, assurant ainsi l’expression de gènes essentiels pour la mise en place de la réponse immune innée et adaptative».

     

    Comme la façon dont le LUBAC est régulé reste mal comprise, l'étude ici présentée a analysé «l’expression des composés du LUBAC dans des lymphocytes T humains et des lignées cellulaires d’origine lymphoïdes» et il est alors apparu «qu’une portion de SHARPIN est phosphorylée de manière constitutive». Plus précisément «des expériences de spectrométrie de masse associées à de la mutagénèse dirigée ont identifié la Sérine en position 165 comme principal site phospho-accepteur» et «la génération d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre SHARPIN phosphorylée sur ce site a permis de valider ces observations».

     

    Puis, en vue «d’évaluer l’impact de la phosphorylation de SHARPIN, des lymphocytes T immortalisés, dans lesquels l’expression de SHARPIN a été invalidée par la technologie CRISPR/Cas9, ont été reconstitués avec SHARPIN sauvage ou son mutant non phosphorylable».

     

    Enfin, «des expériences de biochimie des protéines combinées à des analyses transcriptionnelles ont permis de montrer que la phosphorylation de SHARPIN sur la Sérine 165 permet l’activation optimale de NF-kB: la phosphorylation de SHARPIN permet, d'un point de vue moléculaire, «au LUBAC de décorer avec des chaînes d’ubiquitine, et ainsi d’activer correctement, une protéine essentielle à la signalisation NF-kB».

     

    Au bout du compte, ces observations, qui «indiquent que la phosphorylation de SHARPIN contrôle de l’action du LUBAC», améliorent «notre compréhension des mécanismes qui régulent l’activation de NF-kB».

     

     


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