Une étude, dont les résultats intitulés «Paracaspase MALT1 regulates glioma cell survival by controlling endo‐lysosome homeostasis» ont été publiés dans la revue The EMBO Journal, révèle que la protéase MALT1 agit, en régulant la quantité de lysosomes, comme un point de contrôle vie/mort des cellules souches cancéreuses alimentant le glioblastome, une tumeur incurable du cerveau.

Relevons que «les glioblastomes multiformes (GBM) sont des tumeurs du cerveau parmi les plus dévastatrices de l'adulte, avec une survie médiane de 15 mois après le diagnostic». Actuellement, le traitement standard «comprend une résection neurochirurgicale suivie de cycles répétés de chimiothérapie et radiothérapie», des stratégies standardisées qui se sont révélées bénéfiques, mais «demeurent essentiellement palliatives».

On sait qu'au «sein de ces tumeurs hautement hétérogènes, existe une sous-population de cellules tumorales appelées cellules de type souche du glioblastome (GSC)», dont la définition moléculaire fait encore l’objet de débat, qui «jouent un rôle dans l'initiation et la progression de la tumeur, ainsi que dans les résistances thérapeutiques et la récurrence».

Concrètement, les GSCs, qui «sont dispersées dans la tumeur à la fois à proximité des vaisseaux sanguins et à distance dans des zones moins oxygénées», trouvent «une 'niche' protectrice, enrichie en facteurs de croissance» dans «la vasculature cérébrale» et sont «capables de supporter des conditions de privation extrême», une résilience «notamment liée à leur capacité à prolonger et maintenir des voies de signalisation de survie cellulaire, en l’absence des activateurs exogènes de la 'niche'».

En fait, «cette caractéristique s’appuie sur la baisse du trafic d’endocytose des récepteurs membranaires aux facteurs de croissance et de leur dégradation dans les lysosomes qui sont des organites au pH acide fonctionnant comme des centres névralgiques pour le trafic et le métabolisme des macromolécules».

Comme «les lysosomes sont notamment impliqués dans la voie de signalisation multiple mTOR (mammalian Target of Rapamycin)», pour «identifier des régulateurs de cette voie intrinsèque d’autoprotection», l'étude ici présentée a «analysé les bases de données publiques de plusieurs centaines de patients atteints de glioblastome». Il est ainsi apparu que, «parmi les gènes non déjà connus pour leur implication dans l’initiation de la transformation tumorale», existait «une corrélation entre la survie des patients et l'expression du gène MALT1 (Mucosa-Associated lymphoid tissue Lymphoma Translocation protein 1)».

Plus précisément, «le gène spécifie la paracaspase MALT1, une arginine-protéase qui orchestre la réponse immunitaire lors de l’activation des lymphocytes, tandis qu’elle est constitutivement active dans certains lymphomes». Néanmoins, «son rôle dans le système nerveux central et en particulier dans les glioblastomes» n’a, jusqu'ici, «pas été exploré en détail».

Pour sa part, cette étude, «en utilisant des cellules isolées à partir des pièces opératoires de patients atteints de glioblastome», montre «que le blocage moléculaire de l’expression de MALT1 est toxique pour ces cellules». Il en est également ainsi «lorsque MALT1 est inhibée pharmacologiquement par le biais d’antipsychotiques de la famille des phénothiazines, dont la mépazine», un frein à l’expansion tumorale, qui «est reproduit in vivo dans des souris greffées de tumeurs humaines».

Des approches d’imagerie cellulaire «ont ensuite établi que l’activité protéolytique de MALT1 permet de maintenir des quantités faibles en lysosomes dans les GSCs», tandis que «le blocage de l’activité protéolytique de MALT1 ou la réduction de son expression provoque dans les GSCs un déferlement fatal en lysosomes» qui «conduit à la mort cellulaire des GSCs, concomitante à une réduction de la voie de signalisation mTOR, normalement essentielle au maintien de leur caractère 'souche'».

Il en résulte que la perturbation de l'homéostasie lysosomale pourrait «représenter une nouvelle stratégie d’attaque contre les GSCs, faisant émerger MALT1 comme un 'talon d’Achille' du glioblastome».