Une étude, dont les résultats intitulés «Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage» ont été publiés dans la revue Nature Communications, a permis de déterminer pour la première fois la structure atomique d’oligomères du peptide β-amyloïde, impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Comme ces oligomères, formés dans un environnement mimant la membrane cellulaire, provoquent une disruption de son intégrité laissant ainsi passer eau et ions, cette structure pourrait révéler un nouveau mécanisme de toxicité des oligomères du peptide β-amyloïde dont l'accumulation est observée dans le cerveau aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer.

Relevons tout d'abord que la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est impliquée dans le développement de la maladie d’Alzheimer, qui est une maladie neurodégénérative «caractérisée par des pertes de mémoire et des fonctions cognitives chez les patients âgés»: il y a, en particulier, l’accumulation extracellulaire d’un petit peptide qui est le résultat de deux clivages successifs de l’APP par les β- et γ-sécrétases. Ainsi, «ce peptide β-amyloïde (Aβ) est retrouvé dans des agrégats, dénommés plaques amyloïdes, dans le cerveau de patients Alzheimer».

Comme, aujourd’hui, la caractérisation de la forme exacte d’Aβ responsable de la neurotoxicité est toujours débattue» et comme «un mécanisme encore peu décrit impliquerait la formation d’oligomères d’Aβ au sein de la membrane neuronale qui compromettrait l’intégrité de celle-ci», l'étude ici présentée a cherché à «comprendre ce possible mécanisme à l’échelle moléculaire» déterminant, pour la première fois, la structure atomique d’oligomères d’Aβ dans un environnement ressemblant à la membrane cellulaire».

Grâce à une «combinaison de techniques avancées, telles que la Résonance Magnétique Nucléaire et la Spectrométrie de Masse Structurale (http://www.profiproteomics.fr)», il est apparu que «l’élément constitutif des oligomères est formé par quatre copies du peptide Aβ (tétramères), assemblées sous forme de feuillets antiparallèles, ne présentant que peu de ressemblance structurale avec les fibres formant les plaques amyloïdes». En outre, «l’existence d’oligomères plus grands (octamères) formant un 'sandwich' de tétramères» a été révélé. Enfin, «un mécanisme de perméabilisation des membranes se traduisant par le passage d’eau et d’ions le long des oligomères» a été mis en lumière par des simulations de dynamique moléculaire des oligomères.

Au bout du compte, «la formation de pores consécutive à l’insertion d’oligomères d’Aβ dans les membranes neuronales pourrait expliquer la neurotoxicité dans la maladie d’Alzheimer».