• Médecine: le lymphome LAGC a été modélisé en forçant des lymphocytes CD4 normaux à exprimer la protéine oncogénique issue de la translocation NPM-ALK!____¤202011

     

    Une étude, dont les résultats intitulés «ALK-transformed mature T lymphocytes restore early thymus progenitor features» ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation, est parvenue à modéliser en laboratoire le LAGC (lymphome anaplasique à grandes cellules) en forçant des lymphocytes CD4 normaux à exprimer la protéine oncogénique provenant de la translocation chromosomique NPM-ALK.

     

    Relevons tout d'abord que les lymphomes «représentent le 3ème cancer pédiatrique après les leucémies et les tumeurs du système nerveux central». Représentant «10% à 20% des tumeurs malignes de l’enfant», ils «sont classés en lymphome de Hodgkin et lymphomes non Hodgkiniens», ces derniers étant les plus fréquents.

     

    Pour sa part, «le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est un lymphome non-Hodgkinien à cellules T matures périphériques (à l’extérieur du thymus) rare (prévalence de 1à 9 pour 100.000) et agressif». Il est l’un des lymphomes T pédiatriques les plus fréquents», qui touche «essentiellement les lymphocytes CD4, bras armés du système immunitaire».

     

    Le LAGC «a été pour la première fois décrit sur biopsies ganglionnaires en 1985». Concrètement, «les patients présentent souvent des symptômes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes)» et «les organes souvent atteints en dehors des ganglions sont la peau, le poumon, les tissus mous (les muscles, les tissus sous-cutanés…), le foie ou la moelle osseuse».

     

    Ensuite en 1994, «un récepteur à activité tyrosine kinase, Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), a été identifié dans des lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC) associés à la translocation chromosomique (transfert d'un segment de chromosome à un autre chromosome) t(2;5)(p23;q35), qui s’est avérée par la suite la plus fréquente (85% des cas sont ainsi NPM-ALK positifs)». Puis en 1999, «une autre translocation oncogénique impliquant le gène ALK fusionné à un autre partenaire que NPM, le gène TPM3», qui est «la seconde anomalie la plus fréquente (18% des cas)». Enfin en 2000, «l’expression de la protéine ALK est décrite dans un autre cancer pédiatrique, le neuroblastome».

     

    En fait, «le LAGC comprend deux sous-types, selon l'expression de la protéine ALK : le LAGC ALK positif et le LAGC ALK négatif», le sous-type ALK négatif étant «retrouvé plus souvent chez les patients plus âgés, à partir de l'âge de 40 ans», tandis que «le sous-type ALK positif affecte généralement les enfants et les jeunes adultes»: le LAGC compte ainsi «pour environ 3% des lymphomes non-hodgkiniens de l'adulte et pour 10 à 20% des lymphomes de l'enfant ce qui en fait le lymphome T pédiatrique le plus fréquent».

     

    En raison «des rechutes fréquentes des LAGC, il est crucial d’identifier et de comprendre les mécanismes moléculaires qui, dictés par l’oncogène ALK, favorisent le développement et l’agressivité tumorale». Afin de «modéliser au mieux le LAGC, à partir de sang de donneurs sains», des lymphocytes T matures CD4+ ont été isolés puis infectés «avec une construction lentivirale permettant l’expression de NPM-ALK (oncoprotéine la plus fréquente)».

     

    Le «premier modèle cellulaire mimant in vivo le LAGC». Plus précisément, «des lignées cellulaires à la fois CD4 et ALK positives (+)) immortalisées et transformées ont été établies» puisque «leur croissance est dépendante de l’expression de l’oncogène ALK et ces cellules ont la capacité, dans des modèles murins, d’induire in vivo à la fois des tumeurs (au site d’injection) et des métastases, semblables tant au plan morphologique, phénotypique que génotypique aux cellules tumorales de patients atteints de LAGC».

     

    Une analyse «associant l’exploration complète du méthylome sur génome entier par la technologie d’hybridation sur puce et un séquençage à haut débit des ARN totaux» a alors été réalisée. Les données recueillies «ont été comparées aux données de populations cellulaires T normales humaines triées issues du thymus, de populations normales souches triées issues de la moelle osseuse et aux données du transcriptome de patients obtenus à partir de la plus grande cohorte européenne»

    L’analyse bioinformatique de l'ensemble de toutes ces données a fait apparaître «que dans les modèles cellulaires générés, les cellules CD4 tumorales ALK positives tout comme les cellules tumorales ALK positives des patients acquièrent sous le contrôle de ALK des caractéristiques de cellules souches cancéreuses d’origine thymique», notamment concernant «l’expression de plusieurs régulateurs clés de la pluripotence (Oct4, Sox2 et NANOG) et l’expression la protéine HIF2α, jouant un rôle majeur dans la maintenance du phénotype souche des cellules hématopoïétiques cancéreuses».

     

    Au bout du compte, ce «nouveau modèle cellulaire de lymphocytes T matures transformés en laboratoire par l’oncogène ALK qui se dédifférencient vers des cellules souches, ouvre des perspectives pour l’étude des mécanismes moléculaires à l’origine des rechutes après chimiothérapie ou thérapie ciblée anti-ALK».

     

     


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