Une étude, dont les résultats intitulés «ATM antagonizes NHEJ proteins assembly and DNA-ends synapsis at single-ended DNA double strand breaks» ont été publiés dans la revue Nucleic Acids Research, révèle comment la voie de réparation adéquate des cassures particulières de l’ADN, à la base de la toxicité de certaines molécules anticancéreuses, est sélectionnée.

Relevons tout d'abord que «pour éradiquer les cellules cancéreuses, la plupart des traitements non chirurgicaux utilisent des agents physiques (rayonnements) ou des molécules chimiothérapeutiques qui endommagent l’ADN», le dommage le plus toxique pour une cellule étant «la cassure de la double chaîne d’ADN de son génome (appelée Cassure Double-Brin ou CDB)», qui «selon l’agent causal peut présenter une seule ou deux extrémités».

Dans ce contexte, «les CDB à deux extrémités sont réparées très efficacement par ligature de celles-ci grâce au mécanisme de Jonction d’Extrémités Non Homologues (JENH)», tandis que «les CDB à une seule extrémité, faute d’une autre extrémité pour être réparées par JENH, doivent recourir au mécanisme plus complexe de la Recombinaison Homologue (RH), qui «reconstitue l’information génétique altérée en utilisant la copie de la région cassée produite lors de la duplication de l’ADN».

Ces deux voies de réparation qui limitent la toxicité des CDB, conditionnent l’efficacité des thérapies anticancéreuses. Comme, «en présence de CBD, elles sont potentiellement en compétition et nécessitent d’être coordonnées», l'étude ici présentée s'est focalisée sur «la façon dont la réparation d’une CDB s’oriente vers l’une ou l’autre des voies possibles».

A la suite de travaux précèdent du CNRS, qui «avaient établi qu’une étape essentielle de la réparation des CDB à une extrémité par la RH est l’éviction de la protéine Ku qui initie la JENH», cette nouvelle publication a permis de montrer «qu’ATM, la principale protéine kinase activée par les CDB, a un rôle essentiel pour orienter la réparation vers la RH en phosphorylant plusieurs substrats, dont le complexe nucléase CtIP-MRN et la protéine de JENH DNA-PKcs».

Les phosphorylations en question permettent «le détachement des protéines de JENH de l’extrémité des CDB, empêchant de facto ce mécanisme de réparation d’opérer». En fait, «l'inhibition d’ATM bloque l’éviction de Ku et des protéines associées, et conduit à la ligature inappropriée par la JENH des extrémités de CDB distantes, produisant des aberrations chromosomiques et aboutissant ainsi à la mort cellulaire».

Au bout du compte, comme «plusieurs candidats médicaments ont été développés pour inhiber ATM», cette étude ouvre «la voie à l’utilisation de ces inhibiteurs pour augmenter l’efficacité des thérapies anticancéreuses basées sur la production de CDB à une extrémité».