Une étude, dont les résultats intitulés «Reconstituting Corticostriatal Network on-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington’s Disease» ont été publiés dans la revue Cell Reports, a permis d'identifier un nouveau mécanisme pathogénique de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d'origine génétique, et a abouti à la reconstitution sur une puce du circuit neuronal atteint chez les patients.

Rappelons tout d'abord que la maladie de Huntington, qui se caractérise «par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés», est «une affection d’origine génétique qui touche en France environ 6 000 personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes cliniques».

Plus précisément, c'est le gène HTT qui «synthétise une protéine, la huntingtine, impliquée dans la régulation des dynamiques intracellulaires» qui est «responsable de la maladie»: en effet, «à l’état normal, cette protéine contient des répétitions d’un acide aminé, la glutamine», mais ces répétitions «peuvent devenir dangereuses», car «à partir d’un certain seuil (36 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie» («plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt»).

Parmi les caractéristiques de la maladie, figure «la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau, le cortex et le striatum». Dans la maladie de Huntington, ces deux régions, en exprimant la protéine mutante, dégénèrent. Cependant, «les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal compris», en particulier parce que jusqu'ici «il était très difficile d’étudier les altérations du circuit avec une résolution subcellulaire».

Dans ce contexte, l'étude ici présentée rapporte que, «grâce à l’approche microfluidique qui consiste à fabriquer dans un matériau biocompatible et transparent des chambres de culture et des canaux à l’échelle des cellules», combinée avec «l'utilisation de neurones issus de souris modèles», la pousse et l’orientation des axones a pu être contrôlée «dans des canaux micrométriques pouvant atteindre jusqu’à 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal».

Ainsi, cette étude, qui identifie «les étapes critiques qui étaient altérées lorsque les neurones expriment la huntingtine mutante avec une résolution spatiotemporelle inédite», montre «le rôle fondamental du cortex dans la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier» grâce à l'isolement des «neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés» qui reconstitue les circuits hybrides «contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa».

Il est ainsi apparu «que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains» et, à l’inverse, «des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade».

Au bout du compte, ces travaux, qui aident à mieux comprendre «comment la huntingtine mutante induit la dysfonction et la mort sélective de ces deux régions du cerveau», devraient ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques «mieux adaptées pour les patients puisqu'elle identifie le cortex comme une cible d’importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum». De plus, ce modèle constitue «une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique».