Une étude, dont les résultats intitulés «Novel self-replicating α-synuclein polymorphs that escape ThT monitoring can spontaneously emerge and acutely spread in neurons» ont été publiés dans la revue Science Advances, a permis de démontrer que l'émergence spontanée stochastique de polymorphes amyloides 'furtifs' peut avoir lieu pendant la préparation standard de fibrilles d’alpha-synucléine, une petite protéine impliquée dans la régulation de la neurotransmission neuronale. Jusqu'ici, ces polymorphes, «qui échappent à l’outil de détection de routine que représente la Thioflavine T», étaient passés inaperçus, alors qi'ils peuvent «proliférer dans la population fibrillaire et être à l’origine d’une synucléinopathie intracérébrale particulièrement invasive».

Rappelons tout d'abord que l'alpha-synucléine, qui «est associée à plusieurs maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson (MP), la démence à corps de Lewy et l’atrophie multisystématisée (AMS)», est «une protéine particulièrement flexible dont la conformation oscille entre différentes formes». Cependant, «en condition pathologique, l’alpha-synucléine cesse d’osciller entre différentes conformations et reste 'figée' dans une conformation particulière à l’origine de son empilement et de la formation d’agrégats amyloïdes fibrillaires», un processus «auto-entretenu et similaire à une propagation de type prion».

Il a été montré récemment, grâce aux avancées de la biologie structurale, «que plusieurs types de fibrilles (appelés polymorphes) peuvent être produits expérimentalement in vitro, à partir d’alpha-synucléine monomérique». De ce fait, «la possibilité que ces différents polymorphes soient responsables des différentes présentations cliniques des synucléinopathies», continue à faire l’objet d’intenses recherches. Ainsi, les scientifiques «montrent que l’alpha-synucléine en solution saline peut adopter de manière stochastique plusieurs repliements amyloïdes et former autant de polymorphes».

Néanmoins, certains de ces polymorphes sont passés inaperçus, car «la sonde fluorescente thioflavine T (ThT), couramment utilisée dans le domaine pour détecter la fibrillogénèse de l’alpha-synucléine, ne détecte pas tous les polymorphes émergents, certains d’entre eux restant indétectables par cet outil de référence historique».

Dans ce contexte, l'étude ici présentée montre «que: (1) ces nouveaux polymorphes d’alpha-synucléine présentent une propension particulière à l’auto-réplication dans les neurones en culture, et (2) que, dans un modèle murin, leur injection in vivo, dans la substance noire, déclenche une synucléinopathie qui se propage sur de longues distances vers plusieurs structures cérébrales antérieures».

Comme «ces polymorphes ThT-négatifs ne correspondent à aucune des structures précédemment caractérisées», ceci suggère «que des polymorphes, auparavant passés inaperçus, peuvent proliférer dans la population fibrillaire et être à l’origine d’une synucléinopathie particulièrement invasive». Du fait qu'il est essentiel d'identifier «rapidement à la fois les polymorphes ThT positifs et négatifs», un test multiplex, le 'Fibrilloscope' a été développé. Il pourrait, en particulier, «éviter de confondre l’émergence de polymorphes ThT-négatifs avec des inhibitions de fibrillogénèse, lors de la recherche de thérapies inhibant l’agrégation de l’alpha-synucléine.

Au bout du compte, cette étude, qui «démontre que l’émergence spontanée stochastique de polymorphes ThT-invisibles peut avoir lieu pendant la préparation standard de fibrilles d’alpha-synucléine» s'ajoute a une autre étude, intitulée «Discriminating α-synuclein strains in Parkinson’s disease and multiple system atrophy» et publiée dans la revue Nature, qui a montré «que les fibrilles d’alpha-synucléine amplifiées à partir d’échantillons de liquide céphalo rachidien provenant de patients atteints de MP présentaient un signal ThT bien plus important que celles amplifiées à partir d’échantillons de patients MSA».

Ainsi, «la possibilité que des polymorphes fibrillaires 'furtifs' d’alpha-synucléine (auparavant ignorés) puissent avoir une pertinence clinique, devrait stimuler un nouvel effort de recherche visant à les caractériser de manière approfondie».