Une étude, dont les résultats intitulés «Dynamic interactions of the 5-HT₆ receptor with protein partners control dendritic tree morphogenesis» ont été publiés dans la revue Science Signaling, a permis de démontrer l’importance de la dynamique des interactions entre un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) et ses partenaires protéiques dans un processus physiologique complexe, la différentiation neuronale.

Relevons tout d'abord que les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) «constituent la famille la plus nombreuse des récepteurs membranaires (> 800 gènes représentant plus de 1% du génome humain) et sont les cibles de plus de 30% des médicaments actuellement sur le marché». La recherche, «au cours des deux dernières décennies», a radicalement modifié «la vision de la transduction du signal par les RCPG», car «le modèle classique à 3 partenaires (1 ligand, 1 récepteur et 1 effecteur) et 2 états conformationnels (1 état inactif et 1 état actif avec le récepteur lié à un agoniste) a évolué vers un modèle plus complexe (multiples effecteurs et multiples conformations)».

L'évolution en question «a été suggérée par des cribles protéomiques indiquant que les RCPG ne fonctionnaient pas sous la forme de protéines isolées au sein de la membrane plasmique, mais qu’ils interagissaient avec des réseaux complexes de protéines, notamment des protéines impliquées dans la transduction du signal et leur régulation fonctionnelle». De ce fait, on ne peut «plus uniquement se focaliser sur la protéine réceptrice prise individuellement», mais on doit également considérer «le réseau de protéines auquel il est associé».

Dans ce contexte, «la sérotonine est un des neurotransmetteurs capables de stimuler le plus grand nombre de récepteurs, expliquant en partie la diversité de ses fonctions physiologiques au cours du développement et chez l’adulte». En fait, «quatorze sous-types de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés, dont 13 sont des RCPG» et «parmi ceux-ci, le récepteur 5-HT₆ est un récepteur couplé à la protéine Gs qui suscite un intérêt particulier, car il contrôle des processus-clé neuro-développementaux comme la migration et la différentiation neuronale».

Comme des cribles interactomiques ont révélé que 5-HT₆ «interagit avec un large réseau de partenaires protéiques, incluant la protéine Cyclin-dependent kinase (Cdk)5 connue pour son rôle dans le développement neuronal», il «constitue une cible prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs associés aux maladies neuro-développementales et aux démences».

Concrètement, des études fonctionnelles «ont démontré que l’association du récepteur à la Cdk5 permet une activation constitutive (ne requérant pas la liaison du récepteur à un agoniste) de la Cdk5 et que ce mécanisme, indépendant de la protéine Gs et de la production d’AMP cyclique, est impliqué dans la migration neuronale et l’initiation de la croissance neuritique».

Pour sa part, l'étude ici présentée «montre dans plusieurs modèles de neurones en culture que le récepteur s’associe de façon séquentielle avec la Cdk5 et un autre partenaire, la protéine GPRIN1 (G-Protein Regulated Inducer of Neurite outgrowth) lors de la différentiation neuronale». En outre, il est apparu que «l’association du récepteur à GPRIN1 permet l’allongement des neurites et une complexification de l’arbre dendritique par un mécanisme dépendant de la stimulation de la protéine Gs, de la production d’AMP cyclique et de l’activation de la protéine kinase A».

En fin de compte, cette étude, qui «démontre une régulation complexe de l’activité du récepteur par ses partenaires protéiques», prouve «que la dynamique d’interaction entre le récepteur et des partenaires différents lui permet de finement contrôler un processus neuro-développemental complexe et hautement coordonné comme la croissance et la maturation de l’arbre dendritique».