Une étude, dont les résultats intitulés «TP53INP1 exerts neuroprotection under ageing and Parkinson’s disease-related stress condition» ont été publiés dans la revue Cell Death & Disease, a permis d'apporter les premières évidences en faveur d’un rôle de la protéine induite par le stress TP53INP1 dans le maintien de l’homéostasie neuronale en condition de stress cellulaire lié au vieillissement normal et à la Maladie de Parkinson (MP).

Relevons tout d'abord que TP53INP1 «est une protéine clé de réponse au stress», l'expression de son gène, TP53INP1, étant «fortement induite par différents stress, dont l’inflammation». Cette protéine «agit comme un double régulateur de la transcription et de l’autophagie». Pour sa part, l'autophagie «est un mécanisme essentiel pour le maintien de l’homéostasie cellulaire, permettant d’éliminer des protéines ou des organites cellulaires endommagés».

Ainsi, l’autophagie spécifique des mitochondries (les 'usines à énergie' des cellules), appelée mitophagie, permet le 'contrôle qualité' des mitochondries par l’élimination de celles défectueuses génératrices d’espèces réactives de l’oxygène «dont l’excès (stress oxydatif) peut induire la mort cellulaire.

Alors que «la déficience de TP53INP1 a été reliée au cancer et au syndrome métabolique par des mécanismes étroitement associés, incluant inflammation, stress oxydatif et défaut de l’autophagie», qui sont des mécanismes communs aux maladies neurodégénératives, jusqu'ici, le rôle de TP53INP1 dans le contexte de ces dernières pathologies restait inexploré.

Face à cela, l'étude ici présentée «s’est focalisée sur les neurones à dopamine de la substance noire (SN) dont la dégénérescence caractérise la MP et qui sont également particulièrement vulnérables au vieillissement normal, principal facteur de risque de la maladie». Ces neurones, «en raison notamment de l’architecture unique de leur arborisation axonale, très ramifiée», présentent «des besoins énergétiques élevés pour soutenir leur fonctionnement», de sorte que «leur activité et leur viabilité sont fortement dépendantes de la fonction mitochondriale et de l’efficacité des processus d’autophagie».

On peut citer, «parmi les évidences du rôle central de l’altération de ces fonctions dans la MP», que «PINK1 et Parkine, des protéines codées par des gènes associés à des formes familiales de la maladie, sont notamment impliquées dans une voie commune de mitophagie».

Pour sa part, cette étude a constaté un effet neuroprotecteur de TP53INP1 lors d'expériences réalisées chez la souris: plus précisément, «l’expression de TP53INP1 est augmentée dans la SN dans un modèle de la MP basé sur la surexpression d’α-synucléine et les souris déficientes pour TP53INP1 montrent une aggravation de la perte des neurones à dopamine de la SN observée dans ce modèle de MP, ainsi que de celle associée au vieillissement normal».

D'autre part, «des expériences de sauvetage chez la drosophile, via la surexpression ciblée dans les neurones du gène homologue dDOR, confirment ce rôle neuroprotecteur dans une diversité de modèles, génétiques ou induit par une toxine, de la MP».

En outre, «les études mécanistiques menées chez la drosophile et dans un modèle de cellule de mammifère indiquent que TP53INP1/dDOR agit comme un régulateur positif de la mitophagie basale, en promouvant l’autophagie indépendamment de la voie spécifique de mitophagie impliquant le couple PINK1 et Parkine.

Au bout du compte, ces observations en suggérant «que TP53INP1 pourrait adapter les demandes d'autophagie basale pour maintenir l'homéostasie neuronale dans des conditions de stress chronique», ouvrent «de nouvelles pistes pour le développement de stratégies susceptibles de ralentir l’évolution de maladies neurodégénératives».