Une étude, dont les résultats intitulés «CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington’s disease» ont été publiés dans la revue Brain, a permis de restaurer, par thérapie génique, une enzyme de régulation du métabolisme du cholestérol et de mettre en évidence les propriétés neuroprotectrices de cette enzyme dans un modèle murin de la maladie de Huntington.

Relevons tout d'abord que «le cholestérol est un composant fondamental pour le bon fonctionnement des différents types cellulaires du cerveau», car ce «lipide est important au moment du développement embryonnaire et tout au long de la vie post-natale et adulte puisqu'il est un élément de base des membranes cellulaires».

Concrètement, en structurant celles-ci, le cholestérol «permet aux neurones de communiquer entre eux et d'assurer leurs fonctions, notamment pour des processus essentiels tels l’apprentissage et la mémoire». En fait, le cerveau, «contrairement aux organes périphériques qui peuvent utiliser le cholestérol alimentaire et celui produit par le foie», doit synthétiser son propre cholestérol «car ce lipide ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique» (BHE).

Cette spécificité rend nécessaire «une régulation très fine du métabolisme du cholestérol au sein du cerveau». Il en résulte que «toute dérégulation de sa synthèse et/ou de sa dégradation provoque des dysfonctionnements cellulaires importants, pouvant conduire à des maladies neurodégénératives».

Par ailleurs, «la Maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique héréditaire, conduisant à une neurodégénérescence progressive qui commence 15 ans avant les premiers symptômes». C'est «la mutation (des expansions anormales de 'triplets CAG') au niveau du gène codant la Huntingtine», qui «conduit à de nombreuses dysfonctions neuronales»: ainsi, «les patients souffrent de troubles moteurs (chorée…), cognitifs et psychiatriques». Actuellement, les seuls traitements disponibles «n’ont pour cibles que les symptômes, sans guérir la maladie».

Cependant, des travaux précédents ont «montré que l’enzyme CYP46A1, qui dégrade le cholestérol en excès dans les neurones, est déficiente dans le cerveau des patients atteints de la MH, mais aussi dans des modèles murins de la MH». Surtout, «sa restauration, par des approches de thérapie génique, permet de rétablir le métabolisme du cholestérol, protège le cerveau de la neurodégénérescence, et rétablit des fonctions motrices normales chez un modèle murin de la MH».

Pour sa part, l'étude ici présentée a permis d',élucider «les mécanismes précis qui président à cette neuroprotection». Plus précisément, «la restauration de CYP46A1 permet, dans un modèle murin de la MH, de réguler la transmission neuronale, l’expression de nombreux gènes importants pour la survie neuronale, ainsi que l’élimination de la protéine Huntingtine mutée agrégée, toxique pour les cellules».

Au bout du compte, cette étude met en évidence «de nouveaux mécanismes neuroprotecteurs de CYP46A1, associés à une régulation du cholestérol au sein du cerveau, avec une compensation de nombreuses dysfonctions cellulaires associées à l’évolution lente de la maladie».