Une étude, dont les résultats intitulés "A POLD3/BLM dependent pathway handles DSBs in transcribed chromatin upon excessive RNA:DNA hybrid accumulation" ont été publiés dans la revue Nature Communications, a permis de montrer que, en l’absence de dissolution des hybrides ARN/ADN, la protéine BLM favorise une synthèse anormale d’ADN aux cassures, ce qui conduit à la toxicité cellulaire.

 Relevons tout d'abord que "les cellules de l’organisme sont constamment soumises à des menaces pouvant induire des cassures de l’ADN", des menaces pouvant être d’origine exogène, lors de l’exposition à certains agents génotoxiques, ou endogène, due à l’activité métabolique de la cellule. Dans ce dernier cas, aujourd'hui, on sait "que les régions du génome dites « actives » car les gènes à l’intérieur sont exprimés, sont susceptibles de subir des cassures double-brin de l’ADN lors de la transcription".

Il en résulte qu'il est important d’analyser les mécanismes de réparation de l’ADN précisément dans ces régions actives qui expriment notamment des gènes cruciaux pour la vie, ce qui a imposé la mise en place de mécanismes spécifiques permettant de réparer l’ADN avec un minimum d’erreur, "afin de protéger la cellule mais également l’organisme en évitant l’apparition de cancers notamment".

Pour sa part, la protéine BLM (Bloom syndrome protein) , dont le nom dérive du fait que ses "mutations sont responsables du syndrome de Bloom, une maladie génétique notamment caractérisée par une prédisposition au cancer", est "une ADN hélicase, c’est-à-dire qu’elle possède une activité permettant de dérouler des structures particulières de l’ADN, fonction qui est cruciale dans tous les mécanismes mettant en jeu une ouverture de la double hélice d’ADN, tels que la réplication ou la réparation de cassures".

Dans ce contexte, "BLM étant connue pour être un acteur important de la réparation de l’ADN par le mécanisme de recombinaison homologue", l'étude ici présentée, relayée par l'INSB, a analysé "son rôle dans la voie spécifique de gestion des cassures double-brin de l’ADN présentes au niveau de régions actives en faisant appel au système cellulaire DIvA "qui permet l’induction simultanée de multiples cassures double-brin de l'ADN à des endroits annotés du génome".

Alors qu'il avait été déjà montré une accumulation de structures hybrides ADN/ARN, encore appelées « R-loops », au niveau des cassures de l’ADN dans les régions actives et l’importance de la résolution de ces structures par la protéine sénataxine", puisque "l’accumulation persistante de R-loops aux cassures de l’ADN est hautement toxique pour les cellules", cette étude prouve, en bloquant l’expression de BLM par des approches d’ARN interférents, "que l’accumulation de ces hybrides ADN/ARN favorise le recrutement de BLM au niveau des cassures double-brin dans les gènes actifs.

Pour déterminer les mécanismes moléculaires sous-jacents, l'étude a "développé une méthode (appelée EdU-seq) permettant d’identifier à l’échelle du génome la synthèse de novo d’ADN qui survient au niveau des cassures". Il est ainsi mis apparu "que dans des conditions d’accumulation des R-loops, BLM favorise une synthèse anormale d’ADN au niveau des régions lésées" et que "celle-ci est dépendante de l’ADN polymérase d et en particulier de la protéine POLD3", de sorte que ces mécanismes "induisent une réparation incorrecte des cassures double-brin d’ADN aboutissant à la forte toxicité cellulaire".

L’ensemble de ces résultats, qui "révèle les rôles pléiotropiques de la protéine BLM", améliore "la compréhension des mécanismes spécifiques de réparation des cassures double-brin de l’ADN qui surviennent dans la chromatine active". Au bout du compte, le rôle de BLM dans la réparation de l’ADN "ouvre la voie au développement de molécules agissant sur son activité qui pourraient être utilisées en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques induisant des cassures de l’ADN afin d’en potentialiser les effets".