Une étude, dont les résultats intitulés "CD44 alternative splicing senses intragenic DNA methylation in tumors via direct and indirect mechanisms" ont été publiés dans la revue Nucleic Acid Research, a permis de montrer qu’il existe une relation causale entre la méthylation de l'ADN et la composition en exons des ARN messagers du gène CD44. Cette corrélation entre les deux processus n’a été observée que pour quelques gènes, dont des régulateurs de l’épissage des ARN qui pourraient jouer un rôle de 'senseur' traduisant les variations de méthylation de l'ADN en variants d’ARNm pendant le développement de cancers.

Relevons tout d'abord que "la plupart des gènes humains sont morcelés en séquences codantes (exons) ou non (introns)" et que l'expression de ces gènes "dépend de la façon dont certains exons sont inclus ou non dans l'ARN messager final (ARNm). On se trouve ici dans le cadre de l’épissage alternatif' "dont les perturbations peuvent contribuer aussi au développement des cancers".

Si des études précédentes ont déjà "décrit des mécanismes par lesquels la méthylation de l'ADN peut influencer l'épissage des ARN", jusqu'ici "la question des poids respectifs des effets directs et indirects de la méthylation de l'ADN n'avait pas encore été clairement abordée". Dans ce contexte, "cette étude montre que l’altération de l'expression des enzymes qui méthylent l'ADN (DNMT) a des effets sur le phénotype épithélial des cellules et, par conséquent, a de multiples effets indirects sur la régulation de l'épissage alternatif".

Concrètement, "la relation directe entre la méthylation de l'ADN et la régulation de l'épissage alternatif" a été analysée "par le ciblage spécifique à un locus donné, du domaine catalytique DNMT fusionné à la protéine CRISPR/Cas9 inactivée pour la coupure de l'ADN". Il apparaît ainsi que "la méthylation de l'ADN localisée sur des exons variants permet de promouvoir leur inclusion dans les transcrits CD44".

C'est "en examinant quatre contextes cellulaires différents, dont un modèle de progression tumorale du cancer du sein et des patients atteints de leucémie aiguë des lymphocytes B", qu'il a pu être montré "qu'on peut prédire le résultat de l'épissage des transcrits CD44 sur la base de son profil de méthylation de l'ADN". 

De plus, "la comparaison des transcriptomes et des méthylomes de cellules d'origines différentes (carcinome du colon et leucémies) a permis d'identifier une petite liste de gènes comme CD44, pour lesquels la régulation de l’épissage alternatif est corrélée avec des changements de méthylation de l'ADN". Parmi cette liste de gènes figure "des facteurs d'épissage dont TRA2B qui est connu pour réguler l'épissage alternatif de CD44".

Au bout du compte, ces observations "amènent à proposer qu'un nombre limité de gènes puisse être considéré comme des gènes 'senseurs' permettant de traduire les niveaux globaux de méthylation de l'ADN en variation d'épissage et en variation d'interactions cellulaires, notamment dans le contexte de la progression tumorale".