Une étude, dont les résultats intitulés «The Long Non-Coding RNA DNM3OS is a Reservoir of FibromiRs with Major Functions in Lung Fibroblast Response to TGF-β and Pulmonary Fibrosis» ont été publiés dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, a permis d'identifier un locus produisant un long ARNnc spécifiquement exprimé dans les myofibroblastes, principales cellules effectrices de la fibrose. Elle montre que si on cible cet ARN non-codant par diverses stratégies moléculaires dans un modèle in vivo de fibrose pulmonaire mais également dans les cellules de patients, la sévérité de la pathologie diminue, ce qui suggère une nouvelle piste thérapeutique.

Rappelons tout d'abord que «la fibrose pulmonaire représente une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde dont l’incidence ne cesse de croitre dans les pays développés» et précisons que la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), «relativement méconnue», est «une pathologie chronique irréversible affectant l’interstitium pulmonaire et pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées à l’heure actuelle».

Comme «un des facteurs pro-fibrotiques majeurs est le TGF-β, induisant l’apparition de cellules de type 'myofibroblastes' à partir de différentes populations de cellules mésenchymateuses présentes dans le poumon sain» et comme «les myofibroblastes sont des acteurs centraux de la fibrogenèse, ces cellules étant majoritairement responsables de la synthèse excessive des constituants de la matrice extracellulaire à l’origine de la destruction de l’architecture tissulaire», le ciblage de TGF-β «représente une des stratégies thérapeutiques majeures mais celle-ci n’a pas encore abouti en clinique car elle s’accompagne de très nombreux effets secondaires indésirables, principalement lié au rôle multifonctionnel de ce facteur».

Dans ce contexte,l'étude ici présentée a «caractérisé l’ensemble des ARN non-codants régulés par le TGF-β dans les fibroblastes pulmonaires». Un «long ARN non-codant nucléaire, DNM3OS (Dynamin 3 Opposite Strand), qui est uniquement exprimé dans les cellules effectrices pathologiques dans le poumon fibrosé» a ainsi été identifié. L'analyse «de la fonction de cet ARN non-codant a permis de démontrer qu’il produisait trois microARN pro-fibrotiques, appelés 'FibromiRs', jouant un rôle d’amplificateur de la voie du TGF-β spécifiquement dans ces cellules».

Trois stratégies thérapeutiques «à base d’oligonucléotides anti-sens» ont alors été développées. Elles permettent «i) de détruire le transcrit nucléaire DNM3OS; ii) de bloquer l’activité d’un des 3 FibromiRs jouant un rôle central dans la signalisation du TGF-β ou iii) d’empêcher l’interaction de ce FibromiR avec sa cible majeure». Ces trois stratégies «ont été utilisées in vivo chez la souris, diminuant la sévérité de la fibrose pulmonaire», puis ces approches ont été validées «sur des cellules isolées à partir de patients atteints de FPI».

Au bout du compte, ces travaux qui «suggèrent que ces petites molécules anti-sens pourraient permettre d’inhiber l’activité du TGF-β spécifiquement au niveau des myofibroblastes», ouvrent «une nouvelle piste thérapeutique pour le traitement de la FPI, mais également pour d’autres types de pathologies fibroprolifératives (hépatiques ou rénales)».