Une étude, dont les résultats intitulés «Steroidogenic differentiation and PKA signaling are programmed by histone methyltransferase EZH2 in the adrenal cortex» ont été publiés dans la revue PNAS, a permis de montrer, grâce à un modèle de souris invalidées génétiquement, que le facteur épigénétique EZH2 est essentiel pour permettre la différenciation des cellules progénitrices de la glande surrénale en cellules capables de produire des hormones, puisque l'inactivation de ce facteur conduit à une insuffisance surrénalienne en glucocorticoïdes, suggérant que des altérations de EZH2 pourraient être impliquées dans ces maladies potentiellement fatales chez l’Homme.

Rappelons tout d'abord que les surrénales, qui «sont des glandes endocrines (qui fabriquent des hormones) situées aux pôles supérieurs des reins», sont «l’organe principal de la réponse au stress». En fait, les surrénales «sont constituées de deux tissus»: concrètement, au centre, il y a «la médullosurrénale qui fabrique l’adrénaline» tandis qu'à la périphérie, se trouve «la corticosurrénale qui fabrique les corticostéroïdes tels que le cortisol (équivalent naturel de la cortisone, anti-inflammatoire fréquemment prescrit) et l’aldostérone».

Relevons ici que «l’absence de production d’hormones par la corticosurrénale est potentiellement mortelle et nécessite un traitement hormonal substitutif à vie, qu’il est difficile d’équilibrer» et, d'un autre côté, «une production accrue d’hormones surrénaliennes se caractérise par des dérèglements profonds du métabolisme (obésité et fonte musculaire) et une hypertension artérielle sévère».

En réalité, «l'activité de production hormonale de la surrénale dépend du développement harmonieux de la glande qui est caractérisé par la mise en place de zones tissulaires concentriques distinctes»: d'une part, «la zone externe, ou zone glomérulée», qui «est caractérisée par une organisation des cellules en rosettes, responsables de la production d’aldostérone» et, d'autre part, «la zone interne, ou zone fasciculée», qui «est caractérisée par une organisation cellulaire en cordons, responsables de la production de cortisol».

Les cellules de la corticosurrénale sont, au cours de la vie, «en renouvellement constant»: ainsi, «après multiplication, des cellules progénitrices provenant de la périphérie de la glande vont d’abord se différencier en cellules de glomérulée formant des rosettes, puis progressivement migrer vers l’intérieur du tissu en changeant d’identité pour devenir des cellules de fasciculée, s’organisant en cordons».

Des travaux précédents, effectués par la même équipe, avaient montré «que les voies de signalisation WNT et PKA fournissent les signaux responsables de l’acquisition de l’identité de chacune des zones en fonction de la position de la cellule au cours de sa migration» et que «la dérégulation de ces voies de signalisation pouvait conduire à des pathologies d’hyperactivité de production hormonale ou au développement de tumeurs».

Néanmoins, il restait encore «à comprendre quels mécanismes moléculaires permettaient aux cellules progénitrices de se différencier en cellules capables de produire des hormones et de maintenir la mémoire de cette différenciation au cours de leur migration et tout au long de la vie». Les facteurs épigénétiques, qui «sont capables de mémoriser un état de différenciation cellulaire en modifiant la chromatine par la déposition de marques sur les histones qui assurent la compaction de l’ADN dans les nucléosomes» est une bonne piste, car, parmi ces facteurs, «la protéine EZH2 est capable de bloquer l’expression de nombreux gènes en méthylant le résidu lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3)».

Dans ce contexte, l'étude ici présentée «montre que dans la corticosurrénale, EZH2 est exprimé dans certaines cellules progénitrices au moment de leur engagement dans la différenciation, suggérant qu’il pourrait participer à l’acquisition de l’identité cellulaire et à son maintien». La démonstration en a été faite en inactivant «EZH2 génétiquement dans la corticosurrénale, grâce au système Cre/LoxP». Plus précisément, l'analyse de ces 'souris KO' a montré «que l’inactivation de EZH2 est associée à un défaut majeur de différenciation de la zone fasciculée, qui conduit à une insuffisance en glucocorticoïdes».

Le défaut de différenciation en question «s’explique par la surexpression d’enzymes capables d’inactiver la voie de signalisation PKA et dont l’expression est normalement bloquée par la mise en place de la marque H3K27me3». Comme «cette insuffisance en glucocorticoïdes est semblable à l’insuffisance familiale en glucocorticoïdes retrouvée chez l’Homme», cette observation laisse penser «que des altérations de EZH2 pourraient être impliquées dans ces maladies potentiellement fatales».

En outre, l'inactivation de EZH2 conduit aussi «à l’accumulation d’un grand nombre de cellules progénitrices anormales à la périphérie de la glande surrénale». Il est ainsi apparu, «grâce à l’utilisation d’un système de lignage cellulaire permettant d’identifier l’origine de ces cellules», que «ces progéniteurs anormaux sont issus de la perte de différenciation de cellules qui avaient initialement la capacité de produire des hormones surrénaliennes», une perte de différenciation qui «est liée à une surexpression de GATA4 et WT1, deux facteurs du développement embryonnaire précoce de la surrénale dont l’expression est normalement éteinte par EZH2 après les étapes initiales de formation de la surrénale».

Au bout du compte, cette étude montre «un rôle essentiel de EZH2 pour initier et maintenir la différenciation des cellules corticosurrénaliennes afin de produire des quantités normales de glucocorticoïdes».