Une étude, dont les résultats intitulés «A kinome-wide shRNA screen uncovers vaccinia-related kinase 3 (VRK3) as an essential gene for diffuse intrinsic pontine glioma survival» ont été publiés dans la revue Oncogene, a permis de découvrir un nouveau talon d’Achille dans une forme très grave de cancer du cerveau de l’enfant: il s'agit de VRK3 (pour Vaccinia Related Kinase-3), une protéine vitale pour la survie des cellules du gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) qui a été identifiée grâce à une nouvelle méthode visant à rechercher des vulnérabilités dans les cellules tumorales prélevées chez les patients à l’aide d’une biopsie au diagnostic.

Relevons tout d'abord que «les gliomes infiltrants du tronc cérébral sont des cancers du cerveau au pronostic très sombre qui touchent les enfants entre 5 et 10 ans». En fait, «ce sont des tumeurs rares mais gravissimes à évolution rapide et rarement opérables pour lesquelles la médecine est encore impuissante».

L'étude ici présentée découle de la mise au point d'une «méthodologie originale afin de rechercher de manière agnostique et exhaustive quelles protéines kinases sont vitales pour les cellules de DIPG en les inhibant une à une grâce à des virus» du fait que «les protéines kinases sont impliquées dans la prolifération cellulaire» et que «des thérapies ciblées inhibitrices sont déjà disponibles sur le marché pour certaines d’entre elles (ex : crizotinib, dabrafenib...)».

La méthodologie utilisée ici «est la technique de l’extinction de l’expression des gènes» qui consiste à modifier «l’expression du génome afin d’empêcher les cellules malades de produire une protéine à la fois». Pour cela, «de petits ARN en forme de tête d’épingle dits ARN interférants» ont été «introduits dans les cellules de DIPG grâce à des lentivirus inactivés (virus de la famille HIV dans lesquels les facteurs de virulence sont supprimés tout en conservant les capacités d’infection)».

Concrètement, «ces ARN interférants possèdent une séquence qui va se fixer sur l’ARN messager qui code pour la protéine étudiée», de sorte que «le complexe ainsi formé bloque la traduction de l’ARN messager en protéine et est détruit par la machinerie cellulaire». Ainsi, la protéine correspondante n’est pas produite (conséquence de la «modification de l’expression des gènes»).

Les cellules malades de DIPG ayant «été obtenues à partir de biopsies de tumeurs cérébrales au moment du diagnostic de patients inclus dans les essais BIOMEDE notamment», il a été «recherché, une par une, quelles protéines kinases, parmi les 770 connues à ce jour, étaient vitales pour les cellules de DIPG».

Pour cela, ont été cultivées «des cellules de DIPG dont l’expression des gènes était modifiée par les ARN interférants» qui ont été ensuite analysées. Comme «la mort des cellules signifie que la protéine kinase qui n’a pas pu être produite joue un rôle majeur dans la croissance et la survie de la cellule cancéreuse et représente donc une vulnérabilité pour le DIPG», cela a permis d'identifier la protéine kinase VRK3.

Il est alors apparu «que la protéine VRK3 qui était vitale pour les cellules malades ne l’était pas autant pour les cellules normales». En conséquence, «même s’il n’existe pas encore à ce jour d’inhibiteur de cette protéine, l’espoir d’une nouvelle opportunité thérapeutique est réel grâce à la découverte de cette vulnérabilité des DIPG».