Une étude, dont les résultats intitulés «Structure and autoregulation of a P4-ATPase lipid flippase» ont été publiés dans la revue Nature, a permis de dévoiler les premières structures obtenues à haute résolution de l’une des flippases (*) qui sont des protéines membranaires qui participent au maintien d’une asymétrie lipidique entre les deux 'couches' des membranes cellulaires.

Relevons tout d'abord que «la membrane biologique est organisée en deux feuillets de lipides dans lesquels des protéines sont partiellement ou totalement enchâssées». Afin de «contrôler de nombreux processus biologiques (trafic membranaire, signalisation cellulaire…)», la composition en lipides des deux feuillets est asymétrique, une asymétrie lipidique qui «résulte de nombreux mécanismes dont les principaux contributeurs sont les protéines transmembranaires de transport de lipides».

Alors que «les floppases catalysent le transport de lipides du feuillet interne (cytosolique) vers le feuillet externe (exoplasmique) des membranes», les flippases «font le travail inverse». Ces protéines «sont essentielles à des processus aussi divers que la sécrétion d’insuline chez les animaux ou la réponse au stress thermique chez les plantes», tandis que, chez l’Homme, «des mutations de plusieurs homologues des protéines flippases sont impliquées dans des formes rares de choléstase intrahépatique ou d’affection neurologique (syndrome d’ataxie cérébelleuse associé à une déficience intellectuelle)».

Les flippases intriguent, car «elles constituent le seul sous-type (P4) de la famille des ATPases de type P à transporter des lipides», les autres sous-types, P1 à P3, transportant «uniquement des ions, des molécules environ dix fois plus petites que les lipides (le substrat du sous-type P5 n’est pas connu)». Une question se posait: «comment en adoptant une même structure globale, les ATPases de type P4 ont-elles pu évoluer par rapport aux autres sous-types et créer en leur sein un 'chemin' suffisamment large pour faire passer un substrat 'géant'?».

Dans ce contexte, l'étude ici présentée a permis de «déterminer la structure de la molécule Drs2 en complexe avec sa sous-unité associée Cdc50, une flippase de la levure». concrètement, «la structure de cette flippase a été étudiée dans trois conformations différentes : une conformation dans laquelle elle est autoinhibée, une conformation dans laquelle elle est active et une troisième conformation intermédiaire». C'est «grâce à la cryo-microscopie électronique (technique d’imagerie qui a valu le prix Nobel de chimie à trois chercheurs en 2017)» que «cette première pour la famille des flippases a pu se faire».

Au bout du compte, «les trois structures obtenues à des résolutions de 2,8 à 3,7 Å révèlent le mécanisme par lequel l’extrémité C-terminale de Drs2 inhibe l’activité du complexe et les premières étapes de la levée de cette auto-inhibition par le PI4P». De plus, la comparaison des structures révèle l’existence d’une cavité par laquelle l'étude propose «que la tête polaire du lipide substrat (la phosphatidylsérine principalement) soit prise en charge lors de son cheminement d’un feuillet à l’autre des membranes cellulaires».

 
A la suite de ces travaux qui «décrivent pour la première fois l’architecture moléculaire d’une flippase» d’autres «structures d’ATPases de type P4, en présence de leur substrat lipidique et/ou de partenaires régulateurs, devront être obtenues pour élucider totalement le mécanisme de 'flip' des lipides».

Lien externe complémentaire (source Wikipedia)

(*) Flippase