Une étude, dont les résultats intitulés «Chromatin three-dimensional interactions mediate genetic effects on gene expression» ont été publiés dans la revue Science, a permis, grâce à l'analyse dans le cadre du projet SysGenetiX des modifications de la chromatine (qui empaquette le génome) dans les cellules d’environ 300 individus, non seulement d'identifier la structure même des éléments de régulation de l'expression des gènes mais aussi de modéliser comment leurs interactions sur l’ensemble du génome influencent la régulation des gènes et le risque de maladie.

Concrètement, l'approche utilisée, «au lieu d’étudier uniquement les niveaux d’expression des gènes (une stratégie qui ne donne qu’une image partielle de la question)» se concentre «sur la chromatine, qui semble être une composante moléculaire médiatrice de la régulation». En fait, «la chromatine, un complexe fait d’ADN, d’ARN et de protéines, joue un rôle important dans la protection de l’ADN pendant les phases cruciales du cycle cellulaire» et ses modifications agissent «sur les effets des facteurs d’expression pour, au final, réguler l’expression des gènes».

De la sorte, «en mesurant l’activité des éléments régulateurs dans les profils de chromatine», l'étude ici présentée a «pu mesurer les niveaux d’activité de la plupart des éléments régulateurs». Elle a ainsi abouti à l'élaboration de «modèles fiables des mécanismes d’activation et des réseaux de régulation pour comprendre ce qui affecte ou non l’expression des gènes».

Une première découverte importante, «grâce à l’analyse des profils de chromatine» a été que «l’activité de régulation semble être organisée en blocs totalement indépendants, où les éléments régulateurs de la même région génomique sont tous soit hauts soit bas en même temps». Ces blocs, appelés CRD, permettent de définir une carte à résolution fine de l’expression des gènes.

Les modèles spécifiques élaborés pour comprendre leur fonction ont permis «de mesurer l’impact des variations génétiques sur ces structures qui augmentent ou diminuent leur activité». L'inclusion de plusieurs centaines d’échantillons ont, ainsi, conduit à identifier «des variants génétiques qui non seulement augmentent ou diminuent l’expression des gènes, mais qui ont aussi le pouvoir de modifier la structure même de ces blocs, par exemple en divisant un bloc en deux structures complètement séparées», ce qui modifie «le paysage de la régulation, et donc l’expression des gènes».

Alors que «selon un modèle communément accepté de la régulation des gènes, un amplificateur doit être situé près du gène, sur la même région génomique», cette étude montre l’inverse puisque les éléments régulateurs peuvent «très bien se trouver sur un autre chromosome»: en effet, «en raison de la structure en 3D du noyau, qui rapproche certaines régions les unes des autres, un 'dialogue' peut se produire dans n’importe lequel de nos 23 chromosomes, et donner naissance à des 'hubs de régulation' affectant n’importe quel gène».

Des modèles statistiques ont été alors créés «montrant quel variant génétique influence quel bloc de chromatine qui, à son tour, affecte plusieurs gènes sur le génome». Par ailleurs, «si l’identification des mutations génétiques est relativement facile à observer, il n’en va pas de même pour les éléments régulateurs (situés dans l’ADN non-codant) et, comme leur 'grammaire' n'est pas comprise, «il est difficile d’identifier si les mutations auront une influence, positive ou négative». Dans ce contexte, en analysant ensemble les éléments régulateurs, cette étude «permet de rechercher des variants rares dans ces régions non-codantes».

En fin de compte, ces travaux «constituent un tournant dans l’analyse de la régulation des gènes», car ils fournissent «un arbre de corrélations de tous les éléments régulateurs sur l’ensemble du génome». Ensuite, chaque nœud de cet arbre peut «être analysé afin de déterminer ses effets, ainsi que la variabilité de tous les éléments régulateurs situés en-dessous de ce nœud qui pourraient avoir un impact sur un phénotype donné», une approche qui réduit «le nombre d’hypothèses et ouvre des perspectives entièrement nouvelles dans l’étude de l’effet de la variation génétique sur la fonction du génome».