Une étude, dont les résultats intitulés «Functional correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping tricyclo-DNA oligomers» ont été publiés dans la revue Nature Medicine, a permis de démontrer, sur un modèle animal, le potentiel thérapeutique d'une nouvelle classe d'oligonucléotides de synthèse pour le traitement de la myopathie de Duchenne (DMD) par 'chirurgie' de l'ARN, les premiers essais chez l'homme étant prévus d'ici un an et demi à deux ans.

Les maladies neuromusculaires, qui «regroupent un ensemble de plusieurs centaines de maladies, principalement d'origine génétique, définies par un défaut de commande du muscle ou par une destruction du tissu musculaire», affectent conjointement «plusieurs dizaines de milliers de personnes en France et constituent un enjeu majeur de santé publique».

L'une d'entre elles, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), «causée par des mutations qui affectent le gène codant pour la dystrophine, une protéine indispensable au bon fonctionnement des cellules musculaires», particulièrement sévère et très invalidante, «ne bénéficie encore d'aucun traitement satisfaisant».

La 'chirurgie' de l'ARN, «une approche développée dans le but de corriger certaines anomalies génétiques», est une thérapie «fondée sur l'utilisation de petites séquences d'oligonucléotides antisens (AON) capables de se lier et d'agir spécifiquement sur des ARN messagers, et de permettre la synthèse d'une protéine manquante».

Alors que les différents types d'AON synthétisés actuellement pour agir sur la production de dystrophine présentent des limites en raison de leur niveau de toxicité parfois élevé et de l'impossibilité de passer la barrière hémato-encéphalique (BHE) ou d'agir au niveau cardiaque, l'étude ici présentée a «mis au point de nouveaux nucléotides pour la synthèse des AON : les tricyclo-DNA (tcDNA)».

Ces AON-tcDNA, «analogues synthétiques de l'ADN», qui «s'hybrident avec les ARN cibles et vont entraîner l'excision d'un fragment de l'ARN», permettent, en agissant «sur la partie du gène comportant une erreur», la synthèse «d'une dystrophine certes tronquée mais stable et fonctionnelle».

Il est ainsi apparu «chez les souris DMD traitées par ces AON-tcDNA» que ces AON «sont plus performants que leurs équivalents des générations précédentes. En particulier, «administrés par voie intraveineuse, ils sont distribués efficacement à l'ensemble de la musculature squelettique», atteignent le tissu cardiaque et «accèdent au système nerveux central, ce qui n'était pas le cas de leurs prédécesseurs».

De plus, «la restauration de la production de dystrophine est également plus efficace qu'avec les AON précédents» puisqu'après «une douzaine de semaines de traitement hebdomadaire, les souris présentent une amélioration très significative de la fonction musculaire et surtout des fonctions respiratoire et cardiaque, qui sont les principales cibles à atteindre chez les patients souffrant de cette myopathie».

D'autre part, «les AON-tcDNA sont caractérisés par un temps long de persistance au sein des tissus ce qui permettrait à terme d'espacer les traitements». Enfin, «ils ne sont pas dégradés mais évacués progressivement par l'organisme, permettant ainsi la réversibilité du traitement et limitant sa toxicité».